subota, 20. listopada 2012.

Wegenerova granulomatoza

PLUĆNE, KOŽNE I KOŠTANE MANIFESTACIJE WEGENEROVE GRANULOMATOZE I DIJAGNOSTIČKE GREŠKE - PRIKAZ SLUČAJA

PULMONARY, SKIN AND BONE MANIFESTATIONS OF WEGENER'S GRANULOMATOSIS AND DIAGNOSTIC MISTAKES - CASE REPORT

Jasmina Bošnjić1, Suada Mulić-Bačić2, Sead Jamakosmanović1, Nevenka Delibegović1, Dženan Halilović1, Sadat Kurtalić3

1Klinika za plućne bolesti, Univerzitetski klinički centar Tuzla

2Klinika za interne bolesti, Odjeljenje reumatologije, Univerzitetski klinički centar Tuzla

3Interni odjel, Kantonalna bolnica „Dr Irfan Ljubijankić“ Bihać


Jasmina Bošnjić, 18. Hrvatske brigade 13/2, 75000 Tuzla, Bosna i Hercegovina, Telefon +387 35 290 229, e-mail: jaca1980@yahoo.com




SAŽETAK

U radu je prikazan slučaj pacijenta, muškog spola, starosne dobi 37 godina, sa nodularnim infiltratom na plućima, kožnim lezijama, osteodestrukcijom paranazalnih sinusa, nosnog septuma, zidova orbite, uz infiltraciju optičkog nerva, okularnih mišića i lijevog frontalnog lobusa cerebruma. Uprkos činjenici, da su simptomatologija i radiološka prezentacija bolesti, jasno upućivali na Wegenerovu granulomatozu, definitivna dijagnoza je postavljena nakon tri godine, što je ogroman klinički propust. 
Patološki supstrat na plućima je često prva manifestacija bolesti. Prema istraživanju Jolly-a i saradnika pluća su zahvaćena oboljenjem u 90% slučajeva.1 U diferencijalnoj dijagnozi nodularnih kavitacija na plućima pulmolozi uvijek moraju razmišljati o Wegenerovoj granulomatozi. U slučaju da se radi o netipičnoj kliničkoj prezentaciji,  postavljanje dijagnoze dodatno otežava činjenica da postoji cijelini niz pulmonalnih  i ekstrapulmonalnih oboljenja koja imaju gotovo identičan radiografski nalaz.
U našem slučaju patohistološki nalaz biopsije kožnih promjena je bio negativan, što je dodatno kompromitovalo postavljanje dijagnoze, a koncentracija antineutrofilnih citoplazmatskih antitijela (c-ANCA) je određena kasno u odmakloj fazi bolesti. Iako predstavljaju pomoćnu dijagnostičku metodu, c-ANCA antitijela imaju značajnu ulogu u dijagnostikovanju Wegenerove granulomatoze, u odsustvu pozitivnog patohistološkog nalaza.2
Ključne riječi: Wegenerova granulomatoza, nodularna kavitacija, kožne promjene, osteodestrukcija











SUMMARY

This case report presents patient, male, age 37 years, with nodular infiltrates of the lungs, skin lesions, osteodestruction of paranasal sinuses, nasal septum, orbit walls with infiltration of the optic nerve, ocular muscles and the left frontal cerebral lobe. Despite the fact that the symptoms and radiologic presentation of the disease, clearly indicating Wegener's granulomatosis, a definitive diagnosis was made after three years, which is a huge clinical failure.
The pathological substrate of the lungs is often the first manifestation of the disease. According to research by Jolly and associates, lungs have been affected by disease in 90% cases.1 In the differential diagnosis of nodular lung cavitation pulmonologists must always think about Wegener's granulomatosis. In the case of untypical clinical presentation, diagnosis is more difficult because of the fact that there is a whole range of pulmonary and extrapulmonary diseases that have nearly identical radiographic findings.
In our case the histopathological findings of skin lesions biopsies was negative, which was further compromised diagnosis, and the concentration of antineutrophil cytoplasmic antibodies (c-ANCA) has been determined late in the advanced stage of disease. Although they represent an adittional diagnostic method, c-ANCA antibodies represent an important auxiliary method in the diagnosis of Wegener's granulomatosis in the absence of positive histopathology  findings.2
Keywords: Wegener's granulomatosis, nodular cavitation, skin lesions, osteodestruction


 UVOD
Wegenerova granulomatoza (WG) je multisistemsko oboljenje, nepoznatog uzroka, u čijoj osnovi je nekrotizujuća granulomatozna inflamacija sluzokože gornjeg i donjeg respiratornog trakta, nekrotizujući fokalni vaskulitis malih krvnih sudova različitih organa i fokalni nekrotizujući glomerulonefritis (tzv. Wegenerova trijada). Bolest pogađa mnoge organe i rijetko se pojavljuje kao izolovana bolest. WG je svrstana u grupu ANCA pozitivnih vaskulitisa, lokalizovanih uglavnom na malim i srednjim krvnim sudovima respiratornog trakta i bubrega.3  Prisutna je podjednako kod oba pola, počinje obično u petoj deceniji, ali se može javiti u bilo kom uzrastu.4
Patološki supstrat na plućima je često prva manifestacija bolesti. Patomorfološki je u podlozi vaskulitis krvnih sudova arterija, vena i kapilara, što dovodi do ishemije, infarkcija i perivaskularnih infiltrata, koji se radiološki prezentuju kao nodularne sjene. Prvi znak bolesti često je hronični rinitis sa epistaksom, koji postepeno dovodi do ulceracija u nosu i destrukcija septuma. Često su prisutne polimorfne kožne promjene u formi subkutanih nodula, purpure, vezikula i papula. Upala u disajnim putevima može da dovede do suženja dušnika, što se ispoljava grubim glasom i problemima sa disanjem. Inflamatorni čvorići u plućima daju simptome pneumonije sa pojavom kratkog daha, kašlja i bola u grudima.  Na početku bolesti bubreg je zahvaćen kod samo malog broja bolesnika, ali se taj broj povećava sa napredovanjem bolesti. Promene na bubregu mogu biti na početku asimptomatske, ali se kasnije u većini slučajeva razvija fokalni nekrotizirajući glomerulonefritis. Proces napreduje do hronične bubrežne insuficijencije. U kliničkoj slici su takođe prisutni opšti znaci bolesti kao što su: gubitak u težini, malaksalost, povišena temperatura, noćno znojenje i bolovi u zglobovima. Klinički tok bolesti zavisi od odgovora na imunosupresivnu terapiju, često je nepredvidiv sa lošom prognozom.2
WG se tipično radiološki prezentuje multiplim, bilateralnim, migrirajućim, nodularnim infiltracijama, sa kavitetima ili bez njih. Kod 20-50% pacijenata je prisutan pleuralni izliv.1 Opisani su slučajevi pneumoničnih konsolidacija izgleda mliječnog stakla, pleuralnih izliva i hilarne limadenopatije.2 U atipične prezentacije spadaju intersticijalna bolest, hilarna masa ili pneumotorax5,6.
Kriteriji za dijagnozu Wegenerove granulomatoze, prema Američkom udruženju reumatologa iz 1990. godine su:
  1. nazalna ili oralna inflamacija,
  2. abnormalni radiogram grudnog koša,
  3. patološki sediment u urinu i
  4. granulomatozna inflamacija na biopsiji.7
Dovoljna su dva od četiri kriterijuma za postavljanje dijagnoze.
Iako su c-ANCA pozitivna kod više od 90% bolesnika1, ona nisu dio dijagnostičkih kriterijuma, s obzirom da ova antitijela mogu biti prisutna kod inflamatornih bolesti crijeva, drugih reumatoloških bolesti i nespecifičnih zapaljenja.8
Diferencijalna dijagnoza obuhvata gljivične, nespecifične bakterijske i mikobakterijske infekcije, druge forme vaskulitisa (sarkoidozu, Behcet-ovu bolest, purpuru Hoenoch-Schonlein), malignitete  i vrlo je složena zbog prisustva velikog broja simptoma. Oboljenja sa sličnom radiološkom slikom su: sarkoidoza, eozinofilna pneumonija, kriptogena pneumonija, polyarteritis nodosa, Churg-Strauss sindrom, tuberkuloza, gljivične infekcije, nesanirane pneumonije, limfomi, limfoidna intersticijalna pneumonija, bronhoalveolarni karcinom, lipoidna pneumonija, rekurentna plućna hemoragija i alveolarna proteinoza.9

PRIKAZ SLUČAJA
Pacijent muškog spola, starosne dobi 37 godina je u augustu 2006. godine zbog patoloških promjena na koži grudnog koša, nadlaktica, natkoljenica i desne glutealne regije prvi put pregledan od strane dermatologa u Domu zdravlja u Mariboru (Slovenija).


Za vrijeme ambulantnog dermatološkog pregleda postavljena je dijagnoza: „Celulitis et furunculosis“. Pacijent je od augusta 2006. do marta 2007. godine liječen antibioticima širokog spektra i incizijama papiloulceroznih promjena.
Nakon sedam mjeseci pogrešne „ex iuvantibus“ terapije, s obzirom da je patološki supstrat na koži progredirao, u martu 2007. godine pacijent je hospitaliziran u Odjeljenju za kožne i spolne bolesti “Splošne bolnišnce” u Mariboru.
U navedenoj zdravstvenoj ustanovi urađen je bris rane nakon incizija. Mikrobiološkim pregledom aerobne i anaerobne bakteriološke kulture su bile negativne. U jednom navratu su nađeni difteriodni bacili, koji su interpretirani kao eksterna kontaminacija. Rezultati pretraga na gljivice, acidoalkoholrezistentne bacile, parazite HIV, VDRLTPH-lues i Francisellu tularensis su bili negativni.
U Institutu za imunologiju u Ljubljani (Slovenija) su urađeni imunološki testovi protočne citometrije i analize komplementa gdje je verifikovana povećana koncentracija aktiviranih T ćelija i citotoksičnih T limfocita. Koncentracija limfocitne populacije je ukazala na hroničnni infekt.
Nakon mikrobioloških i imunoloških pretraga urađena je biopsija kožnih promjena, kojom je postavljena dijagnoza: ”Septalni panikulitis, nepoznate etiologije, bez znakova za granulomatozno oboljenje.“ Na osnovu patohistološkog nalaza biopsije kožnih promjena ordinirana je terapija Metilprednizolonom u početnoj dozi 32 mg, u trajanju od 14 dana, sa postepenom redukcijom doze, a potom je uključen Dapson. Na ordiniranu terapiju nije postignut odgovor. Kožne promjene i dalje progrediraju, a istovremeno dolazi do razvoja respiratorne i neurološke simptomatologije.
U decembru 2009. godine pacijent je hospitaliziran u Klinici za plućne bolesti Univerzitetsko-kliničkog centra u Tuzli zbog hemoptiza, produktivnog kašlja, pojačanog znojenja, nesanice, gubitka u tjelesnoj težini, intenzivnih unilateralnih lijevostranih glavobolja, diplopija na lijevom oku, utrnulosti lijeve polovine lice, subjektivnog osjećaja „da mu se zubi miču“, oslabljenog osjeta ukusa i mirisa. 
Naknadno je registrovan anamnestički podatak da pacijent od 2006. godine povremeno primjećuje krv u ispljuvku, što je objašnjeno uslovima radne sredine, budući da je bio zaposlen kao terenski varioc s argonom visoke temperature.
Kliničkim pregledom pacijenta su objektivizirani:
  • naglašen perkutorni zvuk i auskultatorno oslebljen disajni šum u gornjem plućnom polju lijevo,
  • kožne promjene u formi inflamiranih panikulusa,
  • ptoza lijevog gornjeg kapka i
  • tremor šaka.
Nakon kliničkog pregleda urađene su rutinske biohemijske analize krvi, gdje se registruje ubrzana sedimentacija (85/95). Krvna slika, glukoza u krvi, urea, kreatinin, transaminaze i gasne analize kapilarne krvi su bili u referentnim okvirima. Biohemijski pregled urina je bio uredan.  
Radiografijom grudnog koša u posteroanteriornoj (PA) projekciji je verifikovano tankozidno nodularno rasvijetljenje sa nivoom, promjera oko 9x6 cm, locirano paramedijastinalno u gornjoj trećini lijevo, koje se na profilnom snimku projicira u anteriorni segment LB3.



CT-om grudnog koša je takođe objektivizirana opsežna ekskavirana area, neravnomjerne debljine zida dimenzija 05 x 65 x 85 mm u lijevom gornjem režnju i tankozidna area, promjera oko 23 mm, desno u području apeksa. Limfni čvorovi medijastinuma, uz navedenu promjenu su bili uvećani, promjera 12 x 22 mm.



Nakon radiološke dijagnostike urađeni su funkcionalni testovi (spirometrija) i bronhoskopija koji su bili uredni. Prilikom endoskopske pretrage uzet je aspirat na BK koji je bio negativan, kao i prethodna serija sputuma na BK.
Budući da je pacijent imao izraženu neurološku simptomatologiju (glavobolje, diplopije, ptoza), urađen je CT neurokranijuma, koji je bio ključni nalaz za postavljanje definitivne dijagnoze. Navedenom pretragom su verifikovane: „opsežne destruktivne promjene nosnog septuma, nosnih školjki, medijalnih zidova maksilarnih sinusa, krova orbita, etmoidnog sinusa, sfenoidnog sinusa, prednje i dijelom srednje lobanjske jame. Takođe je uočen  mekotkivni  inflitrat sluznice koji propagira endoorbitalno do optičkog nerva.“ Prema mišljenju radiologa opisane promjene su mogle odgovarati opsežnim destruktivnim promjenama u sklopu Wegenerove granulomatoze, promjenama zbog inhalacije agresivnog patološkog agensa, te manje vjerovatno, infiltrativnom malignom procesu.”



Magnetnom rezonancom endokranijuma su objektivizirane nepravilne infiltrativne lezije u svim paranazalnim sinusima sa destrukcijom nazalnog septuma, konhi etmoidnog kompleksa, zidova sinusa, orbita i dna prednje lobanjekse jame, sa intraorbitalnom i intrakranijalnom propagacijom i infiltracijom lijevog frontalnog lobusa, lijeve orbite, uz infiltraciju optičkog nerva i okularnih mišića. Navedene lezije su u prvom redu upućivale na Wegenerovu granulomatozu.
Nakon radioloških pretraga urađene su dodatne laboratorijske pretrage u cilju imunološke potvrde Wegenerove granulomatoze. U koagulacionom statusu je registrovana hiperfibrinogenemija. Reumatoidni faktor i CRP su bili povišeni (RF 20,1 U/L i CRP 116 mg/L). Serumski gamaglobulini su bili uredni, a C3 i C4 komponente komplementa su bile blago povišene. ELISA test na p-ANCA je bio negativan. ELISA test na C-ANCA je bio pozitivan (96,50 U/mL). Euroline test za detekciju antitijela protiv dsDNA je  bio negativan.
S obzirom na pozitivan nalaz c-ANCA uradi se ponovljena biopsija kožnih promjena gdje je u dermu uočen gust mononuklearni ćelijski infiltrat plazma ćelija i limfocita periadneksano i perivaskularno aranžiranih, uglavnom oko tankozidnih krvnih sudova, koji mogu odgovarati venulana, bez jasnih elemenata vaskultisa, sa dva manja epiteloidna granuloma u površnom dermu, bez fibrinoidne nekroze. Prema nalazu patologa opisane morfološke osobine biopsije kože nisu isključile mogućnost da se radi o kožnim lezijama u sklopu Wegenerove granulomatoze, ali decidna diferencijacija između WG i drugih granulomatoznih vaskultisa nije bila moguća.
Pacijentu je u decembru 2009. godine, nakon tri godine ambulantno-kliničkih promašaja i bezuspješnih „ex iuvantibus“ tretmana konačno postavljena definitivna dijagnoza: „Vasculitis granulomatosa Wegener.“
S obzirom na izrazito dug period postavljanja konačne dijagnoze i započinjanja terapijskog režima, registrovan je blag pad klirensa kreatinina 1,17 ml/sec (referentne vrijednosti 1,58-2,66 ml /sec), uz uredan serumski kreatinin i normalnu diurezu. Pacijentu je administrirana citotoksična terapija, uz istovremenu primjenu kortikosteroida. Na ordiniranu terapiju stanje pacijenta se popravilo, kožne promjene su se nepotpuno povukle, ptoza lijevog kapka se povukla gotovo u cjelosti, pacijent je dobio na težini oko 3 kg i subjektivno se osjeća dobro. Nažalost, nije postignuta zadovoljavajuća regresija patološkog supstrata na plućima, ali je značajno reducirana simptomatologija.
Pacijent  je otpušten na kućno liječenje sa preporukom za nastavak terapije: Prednol tbl. a 16 mg 1x3 ujutro, Controloc tbl a 40 mg 1x1, Cyclophosfamid tbl a 50 mg 3x1, Eutizon tbl a 300 mg 1x1, Beviplex drag 3x1, Difen tbl a 50mg 2x1, kontrolni test sputuma na BK x 6 i  kontrolu reumatologa nakon 3 mjeseca.
DISKUSIJA I ZAKLJUČAK
U radu je prikazan slučaj pacijenta, muškog spola, starosne dobi 37 godina, sa nodularnim infiltratom na plućima, kožnim lezijama, osteodestrukcijom paranazalnih sinusa, nosnog septuma, zidova orbite, uz infiltraciju optičkog nerva, okularnih mišića i lijevog frontalnog lobusa cerebruma. Uprkos činjenici, da su simptomatologija i radiološka prezentacija bolesti, jasno upućivali na Wegenerovu granulomatozu, definitivna dijagnoza je postavljena nakon tri godine, što je ogroman klinički propust.  
Patološki supstrat na plućima je često prva manifestacija bolesti. Prema istraživanju Jolly-a i saradnika1 pluća su zahvaćena oboljenjem u 90% slučajeva. U diferencijalnoj dijagnozi nodularnih kavitacija na plućima pulmolozi uvijek moraju razmišljati o Wegenerovoj granulomatozi. U slučaju da se radi o netipičnoj kliničkoj prezentaciji,  postavljanje dijagnoze dodatno otežava činjenica da postoji cijelini niz pulmonalnih  i ekstrapulmonalnih oboljenja koja imaju gotovo identičan radiografski nalaz.2
U našem slučaju patohistološki nalaz biopsije kožnih promjena je bio negativan, što je dodatno kompromitovalo postavljanje dijagnoze, a koncentracija c-ANCA antitijela je određena kasno u odmakloj fazi bolesti. Iako predstavljaju pomoćnu dijagnostičku metodu, c-ANCA antitijela imaju značajnu ulogu u dijagnostikovanju Wegeneove granulomatoze, u odsustvu pozitivnog patohistološkog nalaza.2
Wegenerova granulomatoza predstavlja raritet u kliničkoj praksi. Pravovremena dijagnostika i administracija citotoksične terapije snažno utiču na tok i prognozu bolest.

LITERATURA
1. Jolly M, Molta C, Hoffman G. Wegener's granulomatosis: pitfalls in the management of pulmonary disease: A case of Wegener's granulomatosis with a hilarmass. J Rheumatol. 2000; 27(10):2511-2.
2. Rađenović Petković T, Radović M, Pejčić T, Rančić M, Nastasijević-Borovac D, Đorđević I, Wegenereova granulomatoza-Prikaz slučaja i pregled literature, Acta Medica Medianae 2008;47(3):78-81.
3. Seo JB, Im JG, Chung JW, Song JW, Goo JM, Park JH, Yeon KM. Pulmonary vasculitis: The spectrum of radiological findings. The British J. of Rad. 2000;73: 1224-31.
4. Javaud N, Belenfant X, Stirnemann J, Laederich J, Ziol M, Callard P, Ronco P, Rondeau E, Fain O. Renal granulomatoses: a retrospective study of 40 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore).2007;86(3):170-80.
5. Belavic Z, Vitas B, Doko A, Baskot A, Polovic A, Mlinac-Lucijanic M. Multiple nodose shadows of the lungs as a differential diagnosis problem. Acta Med Croatica 2006; 60(3):265-71.
6. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33:1101-7.
7. Sorensen SF, Slot O, Tvede N, Petersen J. A prospective study of vasculitis patients collected ina five years period evaluation of the Chapel Hill nomenclature. Ann Rheum Dis 2000;59:478–82.
8. Al Maini M, Carette S. Diagnosis of Wegener's Granulomatosis in the ANCA Era. The Journal of Rheumatology 2006; 41:S48–S59.
9. Javaud N, Belenfant X, Stirnemann J, Laederich J, Ziol M, Callard P, Ronco P, Rondeau E, Fain O. Renal granulomatoses: a retrospective study of 40 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore).2007;86(3):170-80.
























Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.