subota, 8. prosinca 2012.

Funkcija pluca i metabolicki sindrom

Postoje istraživanja koja su pokazala pozitivnu asocijaciju smanjene funkcije pluća sa glavnim faktorima rizika za KVB, odnosno komponentama MS, kao što su arterijska hipertenzija (Sparrow i sar., 1988; Selby i sar., 1990), T2DM (Ford i Mannino, 2004; Lange i sar., 1990; Yeh i sar., 2008), povišen nivo LDL holesterola (Cirillo i sar., 2002) i gojaznost (Bottai i sar., 2002). 


Metabolički sindrom, IR, koronarna ateroskleroza i sistemska inflamacija su usko povezani sa smanjenjem funkcije pluća koja je nezavisan prediktor kardiovaskularnog mortaliteta (Park i sar., 2010). Mehanizmi povezanosti smanjene funkcije pluća i kardiovaskularnog rizika su još uvijek nejasni, a plućne komplikacije u MS i T2DM nisu precizno definirane. MS ili specifična kombinacija njegovih komponenti, može igrati ključnu ulogu u ovom odnosu (Despres i sar., 2008).

Neki autori su opisali normalnu funkciju pluća u MS i T2DM, a drugi su opisali abnormalnosti u plućnim volumenima, plućnoj mehanici, i difuzijskom kapacitetu (Benbassat i sar., 2001). Postoji sve više dokaza da je smanjena funkcija pluća više nego jednostavan odraz ograničenja strujanje zraka u plućima, ona također može biti marker prerane smrti (Young i sar., 2007). Nekoliko velikih prospektivnih studija su pokazale da je smanjena funkcija pluća prediktor povećanog kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, nezavisno od pušenja (Hole i sar., 1996; Lange i sar., 1991; Sin i sar., 2005). Povećan rizik za kardiovaskularni morbiditet i mortalitet je povezan sa smanjenjem funkcije pluća i sa metaboličkim sindromom, ali su podaci o odnosu između funkcije pluća i metaboličkog sindroma veoma oskudni (Leone i sar., 2009). Metaboličke abnormalnosti vjerojatno posreduju kardiovaskularni rizik u bolesnika sa restriktivnim poremećajem funkcije pluća (Fimognari i sar., 2007). Restriktivni poremećaj funkcije pluća je povezan s IR i metaboličkim abnormalnostima, ali  mehanizam povezanosti je još uvijek nepoznat (Nakajima i sar., 2008).
Smanjena funkcija pluća je nezavisni prediktor MS i T2DM, stanja povezanih s povećanom smrtnošću. U osoba s MS, smanjen FVC je povezan s  povećanjem smrtnosti, sugerirajući da procjena funkcije pluća može biti korisna za stratifikaciju rizika kod osoba sa MS (Lee i sar., 2009).
Gojaznost kao komponenta MS je u negativnoj korelaciji sa funkcijom pluća. Predstavlja globalnu opasnost, povezanu sa brojnim metaboličkim komplikacijama kao što su aterogena dislipidemija, MS, T2DM, KVB. Patofiziološki mehanizam navedene povezanosti se još uvijek istražuje, a najbolji marker gojaznosti u odnosu na dinamičke funkcije pluća nije precizno definiran  (Saxena i sar., 2009).
Značajan udio osoba sa smanjenom funkcijom pluća imaju visceralnu gojaznost, poznati kardiovaskularni faktor rizika. Smanjena funkcija pluća uključuje razne hronične bolesti, s različitim mehanizmima aterotromboze. Zbog složenog odnosa metaboličkih abnormalnosti i funkcije pluća neophodna su istraživanja koja će odgovoriti na pitanje zašto osobe s  poremećajima funkcije pluća imaju veći kardiovaskularni rizik, kao i za utvrđivanje odgovarajućih preventivnih strategija. (Fimognari i sar., 2010).
Na osnovu pregleda studija koje su se bavile odnosom funkcije pluća, IR, MS i T2DM utvđeno je da postoji međusobna povezanost, ali definitivni smjer, kao i tačan patofiziološki mehanizam koji bi mogao objasniti ovu povezanost zahtijeva daljnja istraživanja (Klein i sar. 2010).

1.6.1. Metabolički sindrom i funkcija pluća
MS i T2DM utiču na gotovo sve organske sisteme u tijelu i uzrokuju biohemijske, morfološke i funkcionalne abnormalnosti kolagena i elastina. Promjene ova dva skleroproteina utiču na mehaničke karakteristike pluća što se očituje u promjenama plućnih volumena, mjerenih funkcionalnim testovima. Podlogu ovog mehanizma čini mikroangiopatija (Benbassat i sar., 2001). Budući da kolagenom obiluju tkivni proteini glavnih bronha, krvnih sudova i plućnog intersticijuma, promjene funkcije pluća se javljaju kao pravilo. Ove promjene su u početku reverzibilne i mogu se javiti kasnije, ukoliko su MS i T2DM dobro regulirani. (Sandler, 1990).
Prisutnost mnogobrojnih kapilara i obilje vezivnog tkiva u plućima sugerira na mogućnost degenerativnih promjena pluća, tijekom MS i T2DM, što može imati za posljedicu funkcionalne promjene. To je potvrdila  izmjenjena respiratorna funkcija u mirovanju kod pacijenata sa MS i T2DM. Kod osoba sa MS i  T2DM postoje  tendencije razvoja  restriktivnog poremećaja funkcije pluća, uz redukciju alveolarno-kapilarnog difuzijskog kapaciteta (Masmoudi i Zouari, 2007).
U ranim stadijima T2DM funkcija pluća je oštećena. Čak i u predijabetičnom stanju postoji oštećenje funkcije pluća. Klinički simptomi se manifestuju dispnejom i nisu znatno izraženi. Smanjena je sposobnost kašlja i ventilatorni odgovor na hipoksiju i hiperkapniju. Testovi funkcije pluća pokazuju smanjen udisajni volumen i forsirani vitalni kapacitet, kao i poremećaj difuzije ugljen monoksida, što je posljedica gubitka elastičnih vlakana pluća i njegovih transportnih kapaciteta (Ramirez i sar., 1991).
Autopsijski nalaz na plućima 28 osoba sa T2DM je pokazao dijabetičku mikroangiopatiju, koja je zahvatala kapilare i arteriole alveolarnih pregrada, pleuralne arteriole, a manifestovala se  plazmoragijom, insudacijom, zadebljanjem bazalne membrane, sklerozom i hijalinozom zidova kapilara i arteriola i akumulacijom produkata resorpcije makrofaga u alveolarnom lumenu. Istovremeno su detektovani intraseptalni noduli, granulomi u zidovima malih arterija, fokalna proteinoza, skleroza mikrocirkulacije alveolarnih pregrada i centrilobularni emfizem. Navedeni faktori čine dobru podlogu za razvoj pneumonija, koje zajedno sa pulmonarno-kardijalnom insuficijencijom predstavljaju jedan od najčešćih uzroka smrti pacijenata sa T2DM (Kodolova i sar., 1982). U komparaciji sa dijabetičnom mikrongiopatijom u bubrezima i koži, dijabetička mikroangiopatija u plućima je sporije progresivna i manje kompromituje funkciju organa (Kodolova i Lysenko, 1979).
Patološke promjene u eleastomišićnim i mišićnim arterijama u T2DM su česte. Ekstremna manifestacija dijabetičke mikroangiopatije je lipogranulomatoza arterija mišićnog tipa. Ove promjene su često povezane sa arterijskom trombozom. Dijabetička mikroangiopatija karakterizirana je plazmoragijom i hijalinozom zida (lipohijalin) s razvojem nodularne hijalinoze arteriola, uz zadebljanje bazalne membrane endotela i čestu nekroze kapilarnih pericita. Specifično obilježje kod dijabetičke angiopatije je lipidoza svih stanica u plućnom arterijskom sistemu i njegovim ekstracelularnim strukturama u kombinaciji s lipidozom pneumocita tipa II,  alveolarnih makrofaga i polimorfonuklernim leukocita (Lysenko., 1990).
Izolirana pluća štakora sa streptozotocinom induciranim dijabetesom pokazuju izmjenjenu proizvodnju prostaglandina i leukotriena (Roth i sar., 1984), taloženje triglicerida u zidovima plućnih arterija (Reinila i sar., 1977), zadebljanje endotela i epitelnih bazalnih lamina, te povećanje broja Weibel-Paladeovih tijelašaca u plućnim venulama (Popov i sar., 1997). Studije na obdukcijama ljudi sa T2DM su takođe pokazale zadebljanje bazalnih lamina alveolarnog epitela i plućnih kapilara (Weynand i sar., 1999).
Zidovi alveolarnih kapilara, plućnih arteriola i alevolarni zid su značajno deblji kod osoba sa MS i T2DM. Histološke promjene (mikroangiopatija) u plućima uzrok smanjene funkcije. (Matsubara i Hara, 1991).
Analizom studija na engleskom jeziku koje su se bavile ocjenom povezanosti funkcije pluća, MS i T2DM  u periodu od 1975. do 2009. godine iz MEDLINE baze podataka utvrđeno je da su presječne studije pokazale da odrasle osobe sa MS i T2DM imaju niži FVC i FEV1, sa konzistentnijim smanjenjem FVC, dosljednijim nego smanjenje FEV1 i niži difuzijski kapacitet (DLCO) u usporedbi sa parovima bez T2DM. Smanjene funkcije pluća u bolesnika s MS i T2DM je obrnuto proporcionalno povezano s razinom glukoze u krvi, trajanjem bolesti i njenom težinom, te je neovisno od pušenja ili gojaznosti. Nalazi u kohortnim studijama su bili manje konzistentni i samo nekoliko studija identificiralo je povećanu stopu smanjenja funkcije pluća u odraslih osoba s MS i T2DM.  Neke kohortne studije su pokazale povezanost između smanjenja funkcije pluća, IR i T2DM. Studije koje su proučavale biološke mehanizme da bi objasnile povezanost između smanjene funkcije pluća, MS i T2DM identificirale su mikroangiopatiju alveolarnih plućnih kapilara i arteriola, hronične upale, autonomnu neuropatiju koja uključuje dišne mišiće, gubitak elastičnih vlakana u plućnom parenhimu, hipoksiju induciranu IR kao elemente povezane sa inzulinskom rezistencijom, MS i poremećajem funkcije pluća (Klein i sar., 2010).
Leone i saradnici (2009) su na Francuskoj populaciji istraživali povezanost funkcije pluća i MS, te su određivali diferencijalnu povezanost između smanjene funkcije pluća i specifičnih komponenti MS, sa akcentom na abdominalnu gojaznost. MS u cjelini i abdominalna gojaznost kao njegova kompnenta su nezavisno povezani sa restriktivnim poremećajem funkcije pluća. Studija je bila snažna i konzistentna za oba spola i pokazala je da je abdominalna gojaznost ključna odrednica povezanosti MS i smanjene funkcije pluća.
Gojaznost je povezana sa mnogobrojnim patološkim stanjima u pulmologiji, uključujući astmu, sindrom hipoventilacije, plućnu emboliju, aspiracione pneumonije i opstruktivne apneje za vrijeme spavanja (engl. obstructive sleep apnea) (Jones i Nzekwu, 2006).
Gojaznost kao komponenta MS dovodi do poremećaja funkcije pluća. Masno tkivo u trbušnoj šupljini potiskuje dijafragmu i pluća, smanjuje plućnu ventilaciju i nastaje hipoksemija, koja sa vremenom može biti praćena hiperkapnijom. Zbog otežane ventilacije donjih dijelova pluća dolazi do kompresione atelektaze, zastojnog bronhitisa, a otežana eliminacija sekreta dovodi do čestih bronhopulmonalnih infekcija, emfizema i konačno se razvija hronično plućno srce. U najtežim slučajevima razvija se klasičan Pikwikov sindrom koji karakteriše ekstremna gojaznost, dipsneja, površno i periodično disanje, cijanoza, sekundarna eritrocitemija, nesanica noću, somnolencija danju, plućna hipertenzija sa dekompenzacijom desnog srca. Kod 30% gojaznih osoba sa BMI > 27 dolazi do pojave apneje u toku sna  (engl. sleep apnea syndrome). Dijagnoza se postavlja ako se u toku jednog sata pojavi više od 10 epizoda apneje, odnosno više od 30 u toku sedmosatnog spavanja. Promjene nastaju zbog pritiska masnog tkiva na gornje respiratorne puteve, posebno na ždrijelo. Često se javljaju i poremećaji srčanog ritma u vidu naizmjeničnih tahikardija i bradikardija, sinusnih aritmija, sprovodnih smetnji kao što je atrio-ventrikularni blok ili čak asistolične pauze (Tulumović A i Zildžić M, 2006). Gojaznost u MS uzrokuje promjene respiratorne mehanike, smanjenje izdržljivosti i snage respiratornih mišića, smanjenje razmjene gasova u plućima, oštećenje kontrole disanja, te ograničenja u testovima funkcije pluća (Faintuch i sar., 2004; Koenig, 2001; Ladosky i Botelho, 2001; Lotti i sar., 2005; Rasslan i sar., 2004).
U gojaznosti  posebno sa abdominalnom distribucijom masnog tkiva prisutni su različiti poremećaji funkcije pluća. Gojaznost utiče na respiratornu funkciju na više načina. Prije svega utiče na refleks disanja, funkciju pluća, a može imati uticaj i na centralnu kontrolu disanja. Položaj tijela je takođe od značaja i njegov uticaj dolazi do izražaja prilikom spavanja ili sedacije gojaznih osoba. Glavni efekat gojaznosti na smanjenu funkciju pluća je smanjenje ukupne rastezljivosti pluća (engl. compliance), što je uglavnom rezultat uticaja gojaznosti na zidove grudnog koša i prednji trbušni zid, a rjeđe na sama pluća. Gojaznost povećava otpor gornjih disajnih puteva što mehaničkim putem dovodi do povećanja napora pri disanju. U gojaznosti postoji ventilaciono-perfuzioni poremećaj sa povećanjem alveolo-kapilarne razlike u prcijalnom pritisku kiseonika (pO2). Ovi, višestruki uticaji gojaznosti na funkciju pluća, jasno će se manifestovati preko redukcije forsiranog ekspiratornog volumena u prvoj sekundi (FEV1) i forsiranog vitalnog kapciteta (FVC), uz njihov normalan odnos, potom povećanjem rezidualnog voumena (RV), kao i difuznog kapaciteta za ugljen monoksid. Ovaj posljednji parametar može korisno poslužiti za odvajanje gojaznih bolesnika sa parenhimskim oboljenjem. Početni, lakši oblici gojaznosti ne uzrokuju uvijek teže respiratorne poremećaje. Prvo se javlja dispneja pri naporu, koja je uglavnom posljedica poremećene razmjene gasova, a u manjoj mjeri smanjenog plućnog kapaciteta. Danas je poznato da su promjene funkcije pluća u zavisnosti od veličine i specifične  distribucije masne mase tijela. U gojaznih osoba dolazi do promjena u funkciji pluća u smislu hipoksemije, koja se prvenstveno ogleda u vrijednostima parcijalnog pritiska kiseonika.  (Ivković-Lazar  i sar., 2008).
Promjene u funkciji pluća kod gojaznih osoba uzrokovane su viškom masnog tkiva u grudnom košu i trbušnoj šupljini, koje dovodi do kompresije torakalne šupljine, dijafragme i pluća. Posljedice su smanjenje pokreta dijafragme, smanjenje rastezljivosti (engl. compliance) zida grudnog koša, smanjenje usklađenosti pluća i grudnog koša, što zajedno rezultira smanjenjem volumena pluća i preopterećenjem inspiratornih mišića. Ove promjene se pogoršavaju sa povećanjem BMI. (Jones i Nzekwu, 2006).
Najranije i najznačajnije promjena u funkcionalnim testovima funkcije pluća kod gojaznih osoba su smanjenje ekspiratornog rezervnog volumena (ERV) i funkcionalnog rezidualnog kapaciteta (FRC), dok se  vitalni kapacitet (VC) i ukupni kapacitet pluća (TLC) normalni ili neznatno smanjeni (Rochester, 1994). Predloženi mehanizam za ove promjene ogleda se u promjenama vezanim za statiku zida grudnog koša i može se pripisati opterećenju masom (Koutsoukou 2007.) Ukupna rastezljivost (engl. compliance) respiratornog sistema je smanjena u gojaznosti. To se posebno odnosi na popustljivost zida grudnog koša (Naimark i Cherniack, 1960). Abdominalna gojaznost uzrokuje pritisak na dijafragmu, smanjuje sposobnost širenja pluća tijekom inspiracije, a akumulacija masti na prsima smanjuje prostor grudne šupljine (Ray i sar., 1983; Lazarus i sar., 1997).
Nakupljanje masnog tkiva  u trbušnoj šupljini povećava intraabdominalni pritisak (Sugerman, 2001). Povećanje intraabdominalnog pritika u visceralnoj gojaznosti je u stanju da podiže dijagrafmu prema gore i dovodi do kompresije plućnog parenhima, posebno u bazalnim regijama. Prekomjerno istezanje mišićnih vlakana produkuje konstantnu elevaciju dijafragme u gojaznosti, što smanjuje njenu kontraktilnu efikasnost (Sharp i sar., 1986). Efekat pritiska visceralnog masnog tkiva na dijafragmu se pojačava u ležećem položaju, što vjerovatno uzrokuje dodatno smanjenje plućnih volumena i arterijskog pritiska kisika za vrijeme spavanja (Hudgel i Devadatta, 1984). Gojaznost redukuje rastezljivost pluća i zida grudnog koša, smanjuje plućne volumene i dijametar perifernih dišnih puteva, a takođe pogađa volumen krvi u plućima i remeti odnos ventilacije i perfuzije (Jones i Nzekwu, 2006). Kod imaturnih pacova kojima je dijetetskim manipulacijama induciran gojaznost na plućima se uočavaju lipidna depozicija, celularna hiperplazija, uvećanje alveola i redukcija alveolarne površine (Inselman i sar., 1988). Učinci gojaznosti na respiratorni sistem su često potcijenjeni. Masno tkivo putem sistemske inflamacije djeluje na centralnu kontrolu disanja (Zammit i sar., 2010).
Težina grudnog koša, i utjecaj velikog trbuha na grudnu šupljinu ograničavaju ekspanziju dišnih puteva u gojaznih pacijenata. Ukoliko gojazni pacijent zahtijeva mehaničku ventilaciju potreban je viši pritisak za širenje grudnog koša i spriječavanje atelektaza (Gentile, 2009). Ekstremna gojaznost je povezana sa prolongiranom mehaničkom ventilacijom i produženim vremenom skidanja pacijenta sa mehaničke ventilacije u jedinicama intenzivne njege (El-Solh i sar., 2001; Brown i sar., 2005).
Kod gojaznih osoba prisutne su važne promjene funkcije pluća za vrijeme opće anestezije i mehaničke ventilacije. Najkarakterističnije abnormalnosti čine smanjen funkcionalni rezidualni kapacitet (FRC), smanjen rezervni ekspiratorni volumen (ERV), smanjena rastezljivost (engl. compliance) i povećan otpor respiratornog sistema. Disanje pri nižim plućnim volumenima pospješuje zatvaranje perifernih dišnih putova s posljedičnim poremećajima izmjene plinova (Koutsoukou, 2007).
Najčešća abnomalnost funkcije pluća u gojaznosti je smanjenje ekspiratornog rezervnog volumena (ERV) i funkcionalnog rezidualnog kapaciteta (FRC) (Sahebjami i sar., 1996; Biring i sar.,1999). U blagoj i umjerenoj gojaznosti VC i TLC su obično u normalnom rasponu, ali u teškoj (morbidnoj) gojaznosti oni mogu biti redukovani za 20-30 % u poređenju sa normalnim vrijednostima (Zerah i sar., 1993). Ray i sar. (1983) su potvrdili da samo u ekstremnoj gojaznosti  TLC and VC mogu biti redukovani. Kod morbidno gojaznih osoba otpor disajnih puteva znatno više povećan, nego što je funkcionalni rezidualni kapacitet smanjen (Yap i sar., 1995).
Negativan učinak gojaznosti na funkciju pluća u MS se razlikuje prema stepenu gojaznosti, vrsti debljine (abdominalna ili periferna) i prema dobi. Studije na životinjama su pokazala da gojaznost utiče na  smanjenje TLC i FRC (Tariq i Crowther, 2005).
BMI ima značajan utjecaj na sve plućne volumene, a  najveći efekti su na FRC i ERV. Viši BMI je povezan s nižim vitalnim kapacitetom, totalnim plućnim volumenom i funkcionalnim rezidualnim kapacitetom (Jones i Nzekwu, 2006). Kod oba spola obim struka pokazuje negativnu povezanost s respiratornim parametrima FVC i FEV1. Marker abdominalne gojaznosti je bolji prediktor smanjene funkcije pluća od BMI (Saxena i sar., 2009).
Bolesnici s blagom pretilosti (BMI 30-35 kg/m2) imaju znatno niži forsirani vitalni kapacitet (FVC), totalni plućni kapacitet (TLC), i rezidualni volumen (RV) u odnosu na mršave osobe, a FRC je značajno smanjen, čak i u ispitanika sa BMI  između 25 i 30 kg/m2.  Smanjenje FVC, TLC i RV je linearano, a smanjenje  FRC i ekspiratornog rezervnog volumena je eksponencijalano s povećanjem BMI (Jones i Nzekwu, 2006). Kod morbidno gojaznih osoba povećan je otpor dišnih puteva. (Sharp i sar., 1964; Zerah i sar., 1993).


U studiji Jonesa i Nzekwu iz 2006. godine  nije bilo značajnog linearnog odnosa između BMI i VC i TLC, ali skupina srednje vrijednosti ostala je unutar normalnog raspona čak i za morbidno gojazne bolesnike. Međutim, FRC i ERV su se smanjivali eksponencijalno s porastom BMI. Važan nalaz je bio da se najveća stopa promjene  u FRC i ERV dogodila kod BMI između 25 i 29.9 (engl. overwieght) i blage gojaznosti. Na BMI od 30 kg/m2,  FRC i ERV su iznosili 75% i 47% respektivno , u odnosu na osobe sa BMI  od 20 kg/m2.

Ivkovićeva i sar. (2008) su ispitivali odnos između antropometrijskih pokazatelja stepena i specifične distribucije masnog tkiva sa parametrima funkcije pluća i pokazali su da je BMI u niskoj, negativnoj korelaciji sa FEV1, PEF i parcijalnim pritiskom kiseonika i u niskoj pozitivnoj korelaciji sa parcijalnim pritiskom ugljen dioksida, a procenat masnog tkiva određen metodom bioelektrične impedantne analize pokazuje neznatnu pozitivnu korelaciju sa FVC.
Saxena i saradnici (2009) u prospektivnoj studiji su pronašli negativnu korelaciju abdominalnog masnog tkiva i funkcije pluća u muškaraca i žena iz opće populacije, pri čemu je  abdominalno masno tkivo važna determinanta smanjene funkcije pluća.
Restriktivni poremećaj funkcije pluća je prisutan u 10%-15% osoba starijih od 70 godina i može biti uzrokovan različitim patološkim stanjima, kao što su gojaznost, MS, T2DM, mišićna slabost, srčano zatajenje, torakalna kifoza i nespecifična plućna fibroza u odsustvu tipične intersticijske bolesti pluća (Manino i sar., 2003).  Restriktivni poremećaj funkcije pluća je povezan sa povećanim rizikom razvoja MS i T2DM (Ford i Mannino, 2004). Smanjeni forsirani ekspiratorni volumen u 1 sekundi (FEV1) je neovisni prediktor mortaliteta (Schunemann i sar., 2000; Sin i sar., 2005; Stavem i sar., 2005).
U istraživanju Lam i saradnika iz 2009. godine na 7358 odraslih osoba rizik od metaboličkog sindroma bio je viši u osoba s opstrukcijom protoka zraka u plućima, nego u osoba bez opstrukcije (OR 1,47; 95% CI 1,12 - 1,92). Od pet komponenti MS, samo je središnja gojaznost bila značajno povezana s opstrukcijom protoka zraka (OR 1,43; 95% CI 1,09-1,88) nakon prilagodbe za BMI. Slična asocijacija je utvrđena i kod nepušača i kod  pušača.
Restriktivni, ali ne i opstruktivni poremećaj funkcije pluća je povezan sa metaboličkim sindromom, inzulinskom rezistencijom, povećanim rizikom za razvoj T2DM i ne odražava samo ograničenja ventilacije zbog visceralne gojaznosti. Restriktivni poremećaj funkcije pluća je nezavisno povezan s MS, također nakon prilagodbe za opseg struka i BMI (OR = 3,23, 95% CI, 1,23-8,48) (Fimognari i sar., 2007).
Unatoč različitim populacijskim istraživanjima, postoji opći sporazum da gojaznost, čak i morbidna, ima relativno malo utjecaja na vitalni kapacitet (VC) ili totalni plućni kapacitet (TLC) Međutim, funkcionalni rezidualni kapacitet (FRC) i ekspiratorni rezervni volumen (ERV) mogu  biti teško sniženi  kao rezultat izmijenjene mehanike grudnog koša u gojaznosti. (Jones i Nzekwu, 2006).
MS, IR i sistemska inflamacija su važni faktori rizika za smanjenje funkcije pluća (Lim i sar., 2010).  IR u MS je povezana s protrombotičnim i proinflamatornim stanjem. Sve  je veći broj dokaza koji upućuje na to da osobe sa umjerenim smanjenjem plućne funkcije mogu imati koegzistirajuću sistemsku inflamaciju sa MS u podlozi (Rogliani i sar., 2009).
Odnos između sistemske inflamacije, mjerene preko C-reaktivnog proteina (CRP), i forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) u T2DM i MS nije precizno utvrđen. Povišene vrijednosti CRP su povezane s nižim FVC kod osoba sa MS (Lee i sar., 2008).
Serumski fibrinogen i C-reaktivni protein su elevirani u MS, ali su takođe elevirani i kod restriktivnog i kod opstruktivnog poremećaja funkcije pluća, što ukazuje na podatak da je sistemska inflamacija u MS prisutna u oba navedena poremećaja funkcije pluća (Mannino i sar., 2003).
Smanjena funkcije pluća je povezana sa IR u MS (Paek i sar., 2010). IR i kompenzatorna hiperinzulinemija u MS ne idu bez posljedica, dovode do nastanka makrovaskularnih komplikacija, koje su posljedica inzulinske, hipertenzivne i lipidne toksičnosti (Zander i sar., 2002). Indeks inzlinska rezistencije (HOMA-IR) je u negativnoj korelaciji sa FEV1, maksimalnim srednje ekspiratornim protokom  i FVC (Lecube i sar., 2010).
Bolesnici sa MS i T2DM imaju multifaktorijalno hiperkoagulabilno stanje sa povećanom agregacijom trombocita i endotelnom disfunkcijom. Mnogi faktori koagulacije, kao što su fibrinogen, D-dimer, i von Willebrandov faktor su povišeni, dok je fibrinoliza smanjena. MS i T2DM su snažno povezani sa plućnom embolijom i plućnom hipertenzijom, neovisno o bolesti koronarnih arterija, ili pušenju (Movahed i sar., 2005).
MS je povezan sa 84% povećanim rizikom za razvoj nekarcinomskih venskih tromboembolija kod muškaraca, ali ne kod žena. Komponente MS, izuzimajući proksimalni tip gojaznosti nisu povezane sa rizikom za razvoj venskih tromboembolija (VTE), tako da je samo proksimalni tip gojaznosti, ali ne i MS, povezan sa povećanim rizikom od VTE (Steffen L.M. i sar., 2009).
Smanjena funkcija pluća se također pokazala kao prediktor ateroskleroze, što ukazuje na paralelan remodeling u plućima i velikim arterijama (Zureik i sar., 2001). Kada se aterosklerotska KVB, MS i T2DM jave zajedno, rizik od mortaliteta je veliki (Groundy, 2006).
Pacijenti okarakterisani kao oni sa  smanjenom funkcijom pluća u velikim populacijskim istraživanjima imaju povećan rizik od aterotromboze, ali potencijalni mehanizmi su nejasni. Velika proporcija tih ljudi su pogođeni kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB), priznatim faktorom rizika za vaskularne događaje. Sistemska inflamacija je glavna aterotrombotska abnormalnost u KOPB, no hipoksija vezane uz aktivaciju trombocita, prokoagulacijski status i oksidativni stres mogu igrati ulogu. Sistemska inflamacija je vjerojatno vodeći mehanizam aterotromboze i kod ljudi koji imaju restriktivnu spirometrijsku disfunkciju, a ne klasični opstruktivni uzorak KOPB-a. Mnoge osobe sa "lošom plućnim funkcijom", su pogođene MS, T2DM i njihov kardiovaskularni rizik je povezana sa statusom MS i T2DM. Pacijenti pogođeni MS i T2DM imaju tendenciju da imaju restriktivni  poremećaj funkcije pluća, prije nego KOPB. Nedavne studije pokazuju da je restrikcija na spirometriji prethodi pojavi T2DM, a time predstavlja reprezentativan marker mehanizama uključenih u predijabetes, stanje inzulinske rezistencije i shodno tome MS  (Fimognari i sar., 2010).
Plućna venska hipertenzija (PVH) je dobro opisan uzrok plućne hipertenzije (PH) u bolesnika sa oboljenjem lijevog srca sa povišenim pritiskom punjenja lijeve komore. PVH nastaje zbog niza procesa, uključujući valvularnu bolest lijevog srca, konstriktivne bolesti perikarda, restriktivne kardiomiopatije, i sistolne disfunkcije lijeve komore. PVH u bolesnika s normalnom sistoličkom funkcijom lijeve komore (LV), obično se naziva dijastolna disfunkcija, i nije dobro definirana. MS može predisponirati bolesnike da razviju plućnu vaskularnu bolest. Smanjenje produkciju NO u cirkulaciji pluća zbog hiperglikemije može povećati rizik od plućne hipertenzije u MS. Mnogi bolesnici sa plućnom hipertenzijom (PH) zbog plućne venske hipertenzije (PVH) imaju arterijsku hipertenziju, T2DM, hiperholesterolemiju i gojaznost, koji su kliničke komponentne MS, koji je prethodno identificiran kao uzrok sistemskih vaskularnih bolesti. PVH je snažno povezana sa MS. Studija na 122 bolesnika  sa PH je pokazala da u odnosu na bolesnike sa plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH), bolesnici sa PVH imaju veću učestalost arterijske hipertenzije, gojaznosti, T2DM i hiperlipidemije. Dvije ili više komponenti MS pronađene su u 16 od 17 bolesnika s PVH (94,1%) u usporedbi s 34,3% bolesnika sa PAH (p <0,001; OR 30,7; 95% CI, 3,6 - 260,0). PH je manje ozbiljna, u bolesnika s PVH u odnosu na one s PAH  (Robbins i sar., 2009).
Funkcija pluća u MS i T2DM u je opisana u nekoliko studija sa kontradiktornim rezultatima. MS i T2DM povećavaju ekspresiju adhezijskih molekula preko hiperglikemije. Ove molekule igraju važnu ulogu u patofiziološkoj disfunkciji vaskulature. Pacijenti sa MS i  T2DM imaju niže plućne volumene i varijacije u plućnom difuzijskom kapacitetu za ugljični monoksid (DLco) promjenom položaja iz sjedećeg u ležeći položaj i imaju povišene razine E-selektina. Moguće objašnjenje za oštećenje plućne mikrovaskulature, budući da su adhezijske molekule senzitivni markeri endotelne aktivacije i oštećenja koja susrećemo u  MS i T2DM. Pacijenti sa MS i T2DM pokazuju niže varijacije u DLco i DLco / alveolarni volumen (VA) promjenom položaja iz sjedećeg u ležeći položaj (p = 0,043 i p <0,001), te pokazuju smanjenje TLC (p <0,001) i smanjenje odnosa FEV1/FVC (p = 0,009) u usporedbi sa zdravom kontrolnom skupinom. Serumske koncentracije E-selektina su povišene u pacijenata sa MS i T2DM (p <0,001). Koncentracija E-selektina je najvažniji faktor koji doprinosi varijaciji DLco / VA.  (Boulbou i sar., 2003).
Matsubara i Hara (1991) su ispitivali funkciju pluća kod 52 pacijenta sa T2DM. Za funkcionalno ispitivanje pluća koristili su spirogram krivulju protok-volumen, difuzijski kapacitet i gasne analize arterijske krvi. Difuzijski kapacitet, % vitalnog kapaciteta, totalni plućni kapacitet (TLC), rezidualni volumen (RV) i 25% maksimalni ekspiratorni protok su bili signifikantno niži kod osoba sa T2DM, u odnosu na kontrolnu grupu. Parcijalni pritisak kiseonika u arterijskoj krvi je također bio niži  kod  osoba sa T2DM. Nije postojala značajna razlika u drugim parametrima funkcije pluća.
U studiji Benbassat i saradnika iz 2001. godine istražena je funkcija pluća u bolesnika sa T2DM, upotrebom kombinovanog kardio-pulmonalnog testa opterećenja. Studija je pokazala je da su FVC, FEV1 i forsirani ekspiratorni protok bili unutar predviđenih vrijednosti, ali je omjer RV i TLC bio nešto povišen. Difuzijski kapacitet ugljičnog monoksida (DLCO) je bio značajno niži u bolesnika s mikroangiopatskim promjenama, ali ne i kada DLCO je korigiran za alveolarni volumen. Na kardiopulmonalnom testu maksimalno opterećenje, maksimalna potrošnja kiseonika i maksimalni broj otkucaja srca su bili manji nego predviđeni, a ventilacijske rezerve su bile normalne.
U studiji Rogliani i saradnika iz 2009. godine nepušači koji boluju od MS su pokazali niže spirometrijske vrijednosti, s trendom restriktivnog poremećaja funkcije pluća u odnosu na opstruktivni. Kod  pušača s MS su registrovane smanjene vrijednosti FEV1 i FVC, ali ne i smanjen  odnos FEV1/ FVC, ali promjene nisu bile statistički značajne. Obim trbuha i IR su predstavljali nezavisne prediktore promjene FEV1 i FVC. HDL holesterol je bio najjači prediktor promjene FEV1 i FVC, sa inverznom povezanošću.
U presječnom istraživanju Leone i saradnika iz 2009. godine smanjenje funkcije pluće je  bilo povezano sa MS, neovisno o dobi, spolu, pušenju, konzumaciji alkohola, razini obrazovanja, BMI, fizičkoj aktivnosti u slobodno vrijeme i povijesti kardiovaskularnih bolesti (OR 1,28; 95% CI 1,20-1,37). Preko faktorske analize identifikovana su tri faktora: lipidi (nizak HDL holesterol, visoki trigliceridi), glukoza-arterijski krvni pritisak (visoka glikemija natašte, visok arterijski krvni pritisak) i abdominalna gojaznost (veliki opseg struka). Svi faktori su bili u negativnoj korelaciji sa funkcijom pluća, ali je abdominalna gojaznost bila najjači prediktor smanjenja funkcije pluća. Slični rezultati dobiveni su i za žene i muškarce. Studija je pokazala pozitivnu nezavisnu povezanost između smanjenja funkcije pluća i MS u oba spola, predominantno zbog abdominalne gojaznosti.

U studiji Paek i saradnika iz 2010. godine koja je uključila 4001 odraslih Koreanskih ispitanika istražena je povezanost između smanjene funkcije pluća i komponenti MS korištenjem multiple logističke regresije. Studija je pokazala da su obim struka, sistolički arterijski krvni pritisak i trigliceridi bili povezani s forsiranim vitalnim kapacitetom (FVC), a samo su trigliceridi bili povezani sa forsiranim ekspiratornim volumenomu 1 sekundi (FEV (1), ali ne i sa odnosom FEV1/FVC. Omjer izgleda MS za restriktivni poremećaj funkcije pluća (FVC <80%, FEV1/FVC> 0,7) bio je 1,40 (95% CI 1,01-1,98), a  za opstruktivni poremećaj funkcije pluća (FEV1/FVC <0,7) bio je 0,93 (95% CI 0,67-1,28). Ovi rezultati ukazuju na to da je smanjena funkcija pluća u općoj populaciji je povezana s grupiranjem (engl. clustering) faktora rizika MS i da je restriktivni poremećaj funkcije pluća takođe  povezan s metaboličkim sindromom.

U studiji Lim i saradnika iz 2010. godine istražena je povezanost funkcije pluća sa inzulinskom rezistencijom (IR), sistemskom inflamacijom i MS. Istraživanje je obuhvatilo 9581 odraslih muških ispitanika, nepušača, kojima su mjereni funkcija pluća, glukoza na  tašte, inzulin, lipidni profil i serum visoko senzitivni C-reaktivni protein (hs-CRP). Za procjenu IR korišten je  homeostatski model procjene (HOMA). Omjer izgleda (OR) metaboličkog sindroma za restriktivni poremećaj funkcije pluća je bio 1,55 (95% CI 1,12-2,14), a  za opstruktivni poremećaj funkcije pluća je bio 1,39 (95% CI 0,66-2,94).  Pojedinci u najnižoj FVC ili FEV1 kvartili  imali su najveći hs-CRP.  Abdominalna gojaznost, hs-CRP i HOMA-IR su bili nezavisni  prediktori za smanjenje FVC i FEV 1.

Prema presječnom istraživanju Kim i saradnika iz 2010. godine smanjen vitalni kapacitet je povezan sa MS, bez obzira na gojaznost. Studija je obuhvatila 1951 odraslih muškaraca iz Koreje, pri čemu su istraženi odnosi između funkcije pluća i faktora rizika MS kao što su glukoza u serumu na tašte, sistolički arterijski krvni pritisak (SBP), indeks inzlinske rezistencije, opseg struka (WC) i  nivo  glikoziliranog hemoglobina (HbA1). Ispitanici su bili podijeljeni u dvije grupe prema BMI. Važan rezultat ove studije je da su za obje grupe isitanika sa BMI < 25 kg/m2 i BMI  ≥ 25 kg/m2 glukoza na tašte u serumu, HbA1C , indeks  inzulinske rezistencije, sistolni arterijski krvni pritisak, obim struka, i učestalost T2DM i MS bili značajno viši u ispitanika iz najniže FVC kvartile u usporedbi s onima u najvišoj FVC kvartili.
U studiji Park i saradnika iz 2010. godine na 4905 odraslih muških ispitanika  istražena je povezanost funkcije pluća sa IR, MS, sistemskom inflamacijom i skorom kalcifikacije koronarnih arterija (CACS) mjerenim kompjuteriziranom tomografijom. Omjer izgleda (OR) za MS u najnižoj kvartili FVC i FEV1 iznosio je 1,85 (95% CI 1,49-2,30; p <0,001) i 1,47 (95% CI 1,20-1,81; p <0,001), respektivno. OR za prisutnost kalcifikacije koronarnih arterija u najnižoj kvartili FVC i FEV1 iznosio je 1,31 (95% CI 1,09-1,58; p = 0,004) i 1,22 (95% CI 1,02-1,46; p = 0,029), respektivno. Gojaznost, CRP, HOMA-IR i prisutnost kalcifikacija koronarnih arterija su bili neovisni prediktori smanjenja funkcije pluća. 

U studiji Barbarash i saradnika iz 2010. godine koja je obuhvatila 46 bolesnika sa stadijem I i II hipertenzivne bolesti (HD), bez bolesti bronha i pluća, sistoličke disfunkcije miokarda lijeve komore, bez gojaznosti i pušenja u kojoj su testirani parametri spirometrije, tjelesne pletizmografije i plućni difuzijski kapacitet pokazala je da su povećanja težine HD i prosječne vrijednosti arterijskog krvnog pritiska povezani s mješovitim (opstruktivno-restriktivnim) poremećajem funkcije pluća. Identificirana je negativna korelacija između parametara 24 sata monitoriranog arterijskog krvnog pritiska i spirometrije. Progresija mikroalbuminurije i endotelne disfunkcije su bile povezane sa smanjenjem vitalnog kapaciteta pluća, alveolarnog volumena i difuzijskog kapaciteta, što ukazuje na podatak sa su pluća jedan od ciljnih organa u bolesnika sa arterijskom hipertenzijom, koja predstavloja jednu od komponenti MS.
MS je povezan s bolestima dišnog sustava kao što su sindrom opstruktivne apneje za vrijeme spavanja i hipoventilacijski sindrom u gojaznosti, a akumulacija dokaza sugerira povezanost između MS i astme. Moguća povezanost između MS i KOPB se sve više priznaje iako su podaci o mehanizmima povezanosti veoma oskudni (Stanciu i sar., 2009).
Prisutnost MS je česta u bolesnika sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (KOPB). U studiji Marquisa i saradnika iz 2005. godine prevalencija MS u KOPB u odnosu na kontrolnu skupinu bez KOPB je iznosila 61% i 20%, respektivno, kod muškaraca i 27% i 21%, respektivno, kod žena. 
Hronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) i MS mogu biti u povezani, možda kroz sistemsku inflamaciju, koja je zajednička za oboje. Međutim, asocijacija između dva stanja još nije razjašnjena (Lam i sar., 2009).
Küpeli i sar. (2010) su u prospektivnoj studiji u periodu od marta 2008. do septembra 2009. godine istraživali povezanost MS i egzacerbacija hronične opstruktivne bolesti pluća (ECOPD). ECOPD je definirana kao pogoršanje simptoma koje zahtijeva povećana upotrebu  brzih bronhodilatatora i / ili potrebu za sistemskim steroidima ili antibioticima, ili koji su doveli do posjeta hitnoj pomoći ili hospitalizaciju tijekom 12 mjeseci praćenja. Praćeno je 106 pacijenata, 29 sa MS i 77 bez MS. Prosječna egzacerbacija KOPB je iznosila 2,4 ± 0,8 u skupini pacijenata sa MS u odnosu na 0,68 ± 0,6 u kontrolnoj grupi (p <0,001). Srednje trajanje svakog pogoršanja iznosilo je 7,5 ± 1,5 dana kod bolesnika s MS u odnosu na 5 ± 2,4 dana u bolesnika bez MS. Serumski CRP (r = 0,31, p = 0,001), glukoza na tašte (r = 0,55, p<0,001), i trigliceridi (r = 0,251, p = 0,01) su bili pozitivno i signifikantno povezani sa frekvencom ECOPD. Sistemska upale uzrokovana zajedničkim citokinima može objasniti povezanost između MS i ECOPD.
Inzulinska rezistencija u MS je mogući faktor rizika za razvoj astme u izrazito gojazne djece i adolescenata. Djeca sa astmom imaju veću IR od onih bez respiratornih problema. Smatra se da je inflamacija povezana s IR mogući posrednik u ovoj vezi (Hang i sar., 2008). Brojne studije su pokazale povezanost između BMI, učestalosti i težine astme u djece i odraslih (Motala i sar., 2003).
Sve je više epidemioloških dokaza da gojaznost povećava rizik od razvoja astme. IR ili MS su jači faktor rizika za razvoj astme od tjelesne mase. Pretili subfenotip astme označava niska razina upale, ali izraženi simptomi, loš odgovor na glukokortikoide, i disfunkcija perifernih dišnih putova. Sve je više dokaza o utjecaju hiperglikemije, hiperinzulinemije, faktora rasta sličnih inzulinu (ILGF) na strukturu i funkciju dišnih puteva. Studije na mišijim modelima astme su naglasile važnost metaboličkih abnormalnosti azot monoksid-arginina i oksonitroznog stresa u plućima. Takve promjene su dobro utvrđene karakteristike MS i mogu predstavljati povezanost između ove dvije bolesti i biti cilj za terapijsko djelovanje. Takva terapija, uključujući administraciju L-arginina, statina,  povećanja eNOS ili arginaza inhibitora je bila uspješna u eksperimentalnim modelima, ali još nije primjenjena na kliničke uslove (Agrawal i sar., 2010).
1.2. Definicija problema

Postoje istraživanja koja su pokazala pozitivnu korelaciju smanjene funkcije pluća sa glavnim faktorima rizika za KVB, odnosno komponentama MS, kao što su arterijska hipertenzija (Sparrow i sar., 1988; Selby i sar., 1990), tip 2 šećerne bolesti (Ford i Mannino, 2004; Lange i sar., 1990; Yeh i sar., 2008), povišen nivo LDL holesterola (Cirillo i sar., 2002) i gojaznost (Bottai i sar., 2002). Metabolički sindrom, IR, koronarna ateroskleroza i sistemska inflamacija su usko povezani sa smanjenjem funkcije pluća koja je nezavisan prediktor kardiovaskularnog mortaliteta (Park i sar., 2010). Mehanizmi povezanosti smanjene funkcije pluća i kardiovaskularnog rizika su još uvijek nejasni, a plućne komplikacije u MS i T2DM nisu precizno definirane. MS ili specifična kombinacija njegovih komponenti, može igrati ključnu ulogu u ovom odnosu (Despres i sar., 2008).  Neki autori su opisali normalnu funkciju pluća u MS i T2DM, a drugi su opisali abnormalnosti u plućnim volumenima, plućnoj mehanici, i difuzijskom kapacitetu (Benbassat i sar., 2001).

Nekoliko velikih prospektivnih studija su pokazale da je smanjena funkcija pluća prediktor povećanog kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, nezavisno od pušenja (Hole i sar., 1996; Lange i sar., 1991; Sin i sar., 2005). Povećan rizik za kardiovaskularni morbiditet i mortalitet je povezan sa smanjenjem funkcije pluća i sa metaboličkim sindromom, ali su podaci o odnosu između funkcije pluća i metaboličkog sindroma veoma oskudni (Leone i sar., 2009). Metaboličke abnormalnosti vjerojatno posreduju kardiovaskularni rizik u bolesnika sa restriktivnim poremećajem funkcije pluća (Fimognari i sar., 2007). Restriktivni poremećaj funkcije pluća je povezan s IR i metaboličkim abnormalnostima, ali  mehanizam povezanosti je još uvijek nepoznat (Nakajima i sar., 2008). Kod osoba s MS, smanjen funkcionalni vitalni kapacitet pluća je povezan s  povećanjem smrtnosti, sugerirajući da procjena funkcije pluća može biti korisna za stratifikaciju rizika kod osoba sa MS (Lee i sar., 2009).

Gojaznost kao komponenta MS je u negativnoj korelaciji sa funkcijom pluća. Predstavlja globalnu opasnost, povezanu sa brojnim metaboličkim komplikacijama kao što su aterogena dislipidemija i aterotromboza, MS, T2DM i KVB. Patofiziološki mehanizam navedene povezanosti se još uvijek istražuje, a najbolji marker gojaznosti u odnosu na dinamičke funkcije pluća nije precizno definiran (Saxena i sar., 2009).

Zbog složenog odnosa metaboličkih abnormalnosti i funkcije pluća neophodna su istraživanja koja će odgovoriti na pitanje zašto osobe s poremećajima funkcije pluća imaju veći kardiovaskularni rizik, kao i za utvrđivanje odgovarajućih preventivnih strategija (Fimognari i sar., 2010).  Na osnovu pregleda studija koje su se bavile odnosom funkcije pluća, IR, MS i T2DM utvđeno je da postoji međusobna povezanost, ali definitivni smjer, kao i tačan patofiziološki mehanizam koji bi mogao objasniti ovu povezanost zahtijeva daljnja istraživanja (Klein i sar. 2010)

Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.