utorak, 26. siječnja 2016.

Bolesti vezivnog tkiva i pluća

(Edin Jusufović, Edin Zukić, Dragan Keser)
Oboljenja vezivnog tkiva su multisistemska autoimuna upalna oboljenja sa primarnim patološkim propadanja strukture i funkcije vezivnih vlakana: elastina i/ili kolagena. Najčešće bivaju zahvaćeni: koštano-muskulo-skeletni sistem, pluća, srce, krvni sudovi, oči, probavni sistem i koža.

Klasifikacija
Do danas je prepoznato preko 200 oboljenja iz ove kategorije. Najčešći su: reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, sklerodermija i poli(dermato)miozitis (tzv. klasična oboljenja vezivnog tkiva). Važno je naglasiti da ni jedno oboljenje vezivnog tkiva u svom razvoju ne zahvata samo jedan organ ili organski sistem. Tako, reumatoidni artritis, koji primarno zahvata koštano-zglobni sistem, relativno često daje manifestacije na kardio-vasularnom sistemu, plućima i očima. S druge strane, često se dešava i istovremena pojava dva ili više ovih oboljenja kod istog bolesnika (tzv. sindrom preklapanja; engl. overlap syndrom).

Etiologija i patološka fiziologija
Radi se o autoimunim oboljenima. Infektivni i toksički agensi česti su okidači oboljenja.

Klinička slika
Zahvaćenost pluća se prilično često dešava kod oboljenja vezivnog tkiva (tabela 3.37). Ona može komplikovati tok primarnog oboljenja, njegovo liječenje, ali i skratiti preživljavanje. Ponekada može i dominirati kliničkom slikom.
Recidivirajuće plućne infekcije najčešći su plućni komorbiditet kod bolesti vezivnog tkiva. Mogu biti posljedica ozljede pluća u sklopu osnovnog oboljenja, uzrokovane aspiracijom želučanog sadržaja ili biti nuspojava često korištene sistemske imunosupresivne terapije. Povećana je incidenca tuberkuloze i ozbiljnjih plućnih infekcija kod ovih bolesnika.
Najozbiljnija plućna manifestacija kod bolesti vezivnog tkiva su vaskulitisi pluća. Oni uzrokuju značajan pad preuzimanja kisika i vrlo često uzrokuju arterijsku plućnu hipertenziju. Javljaju se kod 5% bolesnika sa bolestima vezivnog tkiva.
Vrlo česta plućna manifestacija oboljenja vezivog tkiva su intersticijalna plućna oboljenja. Ovaj termin podrazumijeva heterogenu gupu parenhimatoznih plućnih oboljenja. Uglavnom se prezentiraju kao difuzno alveolarno oštećenje ili neki oblik intersticijalne pneumonije. Poredano po učestalosti, najčešće se javljaju kod sistemske skleroze, reumatoidnog artritisa, poli/dermatomiozitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, te miješane i nediferencirane bolesti vezivnog tkiva. Imaju slične radiološke, patološke i kliničke manifestacije. Dijagnoza se postavlja na osnovu kompjuterizirane tomografije visoke rezolucije (engl. high-resolution computed tomo-graphy - HRCT), plućnih funkcionalnih testiranja i biopsije. Uzimanjem uzoraka trebamo isključiti infektivne uzroke.
  
Tabela 3.37 Učestalost plućnih manifestacija kod najčešćih oboljenja vezivnog tkiva
Oboljenje
Interesticijalna plućna oboljenja
Pneumonije
Serozitis
Plućna arterijska hipertenzija
Hemoragija
Bronhiolitis
Reumatoidni artritis
+++
+++
+++
++
+
++
Sistemska skleroza
++++
++
++
++++
+
++
Poli(dermato)miozitis
++++
+++
++
++
+
++
Sistemski eritematozni lupus
++
+++
++++
+++
+++
+
Sigrenov sindrom
+++
++
++
+
+
++
Ankilozirajući spondilitis
++
+
+
+
+
+
Relapsirajući polihondritis
+
+
+
+
+
++++
(+) veoma rijetko; (++) rijetko; (+++) često; (++++) veoma često

Tretman
Inicijalno, u tretmanu plućnog komorbiditeta neophodno je izdiferencirati etiologiju istog: 1. neovistan komorbiditet; 2. nastaje u sklopu bolesti vezivnog tkiva; 3. nastalo kao posljedica terapije bolesti vezivnog tkiva. U prvom slučaju terapija plućnog oboljenja provodi se neovisno. U drugom slučaju temeljna terapija osnovnog oboljenja istovremeno je i terapija plućne manifestacije.
U trećem slučaju neophodno je isključiti potencijalno agresivni agens iz terapije i zamijeniti drugim odgovarajućem. Terapija plućnog oboljenja kod bolesnika sa bolesti vezivnog tkiva uvijek zahtijeva multidisciplinarni angažman (reumatolog i pulmolog). Najveću rezistenciju na tretman pokazuju intersticijalna plućna oboljenja. Ona značajno povećavaju mortalitet ovih bolesnika.

Prognoza
Prognoza zavisi od vrste i težine osnovnog oboljenja. Zahvaćenost pluća značajno smanjuje preživljavanje. Bolesnici sa uznapredovalim plućnim oboljenjem i bolesti vezivnog tkiva pokazuju 10-godišnje preživljavanje do 40%. Najslabiju prognozu pokazuju sistemska skleroza sa plućnom hipertenzijom (3-godišnje preživljavanje do 47%).
  

Reumatoidni artritis

Učestalost i etiologija.
Plućna oboljenja su vodeći uzrok mortaliteta bolesnika sa reumatoidnim artritisom. U toku bolesti mogu nastati pleuritis, pleuralni eksudat (limfocitni sa niskom glukozom i niskim pH), plučna fibroza, pulmonalni nodusi, organizirajuća pneumonija, obliterativni bronhiolitis ili vaskulitis. Ponekad može smetnje kod disanja napraviti krikoaritenoidni artritis. Intersticijalna plućna oboljenja se biopsijom nađu u više nego polovine bolesnika, ali klinički manifestno oboljenje je znatno rjeđe. Ona mogu nastati zbog istog primarnog autoimunog mehanizma, koji dovode i do reumatoidnog artritisa. U bronhoalveolarnom lavatu (BAL) u tom slučaju se nađu povišene CD8(+) i CD4(+) / CD28(-) IFN-γ subpopulacije T limfocita. Liječenje osnovnog oboljenja istovremeno predstavlja i tretman plućne fibroze  (2, 6). Drugi uzrok su nuspojava lijekova koji se koriste u reumatologiji (metotreksat, sulfasalazin, penicilamin, ciklofosfamid...). U BAL-u se nađe  neutrofilija i netipični pneumociti tipa 2, kad se radi u toksičkom djelovanju lijekova ili infekciji zbog imunske supresije, ili limfocitoza sa sniženim omjerom CD4 / CD8 uz eozinofiliju kod reakcija preosjetljivosti na lijek. U tretmanu prevashodno treba izostaviti uzročni agens.

Dijagnoza. Težina intersticijalnih plućnih promjena ne korelira sa težinom reumatoloških znakova i simptoma, trajanjem reumatoidnog artritisa, niti sa promjenama seroloških parametara (reuma faktor, C-reaktvni protein, sedimentacija eritrocita, anticitrulinska antitijela). Dijagnoza se potvrđuje HR-CT-om (zadebljanje bronhijalnih zidova, dilatacija bronhija, mikronoduli i opaciteti, pleuralni izliv).
Pored ove pretrage, svim bolesnicima je neophodno uraditi:
  • ispitivanje plućne funkcije (spirometrijsko testiranje) - utvrđuje se fukcionalni stepen uznapredovalosti oboljenja;
  • potrebno je isljučiti infektivni razlog plućnih promjena
  • bronhoskopski pregled - radi uzmanja bronhoalveolarnog lavata za imunološke i druge analize (citološka/patohistološka i mikrobiološka testiranja);
  • imunološku (protočno-citometrijsku) analizu bronho-alveolarne tekućine - daju odgovore o uzrocima alveolitisa.
  • Biopsija pluća može dati odgovor o stepenu alveolitisa i uznapredovalosti fibroznih promjena), ali često ne daje značajnije informacije o etiologiji oboljenja.

Tretman
Terapijski cilj je usporavanje napredovanja intersticijalnih plućnih promjena.
U terapiji se koriste sistemski kortikosterodi (visoke doze 3-6 mjeseci, a zatim smanjiti dozu), ponekad u kombinaciji sa imunosupresivnim lijekovima (azatioprin ili ciklofosfamid). Kod pacijenata u respiracijskoj insuficienciji primjeni se liječenje kiseonikom. Transplantacija pluća je opcija za manji broj bolesnika.

Menadžment
Menadžment reumatoidnog artritisa treba uključiti:
  • radiološki pregled grudnog koša svakom bolesniku jednom godišnje,
  • ​​procjenu znakova i simptoma plućne hipertenzije,
  • kod bolesnika koji razviju određene respiratorne tegobe, inicijalno HR-CT i ispitivanje plućne funkcije spirometrijom i mjerenjem difuzijskog kapaciteta.
  • kod bolesnika koji primaju potencijalno toksičnu terapiju, HR-CT na početku tretmana, a zatim rentgensko praćećnje, Ako se pojave simptomi, uradi se kontrolni HR-CT sa niskom dozom zračenja.
Prognoza. Prosječno 5-godišnje preživljenje oboljelih od reumatoidnog artritisa sa plućnom fibrozom iznosi 30-50%. Bronhiolitis se znatno rjeđe javlja u odnosu na intersiticijalna oboljenja, ali ima vrlo visoku stopu mortaliteta.


Sistemska skleroza


Učestalost
Preko 70% bolesnika razvija plućnu fibrozu. Značajan broj bolesnika sa sistemskom sklerozom i inetresicijalnim plućnim oboljenjem razvija arterijsku plućnu hipertenziju. Kod ovih bolesnika ona je prilično refratkterna na terapiju. Vaskulitisi pluća se javljaju kod 10-15% bolesnika.

Etiologija
Intersticijalna plućna oboljenja kod bolesnika sa sistemskom sklerozom nastaju zbog autoimunoh procesa, inflamacije i oštećenja vaskularnih struktura. Endotelno i epitelialno oštećenje prethodi procesu patološke proliferaicje fibroblasta.

Dijagnoza
Dijagnoza intersticijalnih plućnih oboljenja postavlja se HR-CT-om. Uznapredovalost se određuje testovima plućne funckije. Kod ovih bolesnika serumska visina topoizomeraznih antitiijela (Scl-70) je visoko povezana sa rizikom za nastanak intersiticijalnih plućnih oboljenja. Na drugoj strani, serumska visina anticentromernih antitijela smanjuje rizik.

Tretman
Trenutno ne postoji efektivna terapija niti jednog tipa intersticijalnih plućnih oboljenja bolesnika sa sistemskom sklerozom. Penicilamin, kolhicin, kao i kortikosteroidi su neefektivni. Ciklofosfamid, azatioprim i mikofenolat mofetil rezultiraju umjerenim benefitom. U slučaju razvoja arterijske plućne hipertenzije postupa se jednako kao kod idiopatske plućne arterijske hipertenzije. Kod bolesnika refrakternih na farmakološku terapiju opcija je transplantacija pluća.

Prognoza
Intersticijalna plućna oboljenja su glavni morbiditeta i mortaliteta kod bolesnika sa sistemskom sklerodermijom. Petogodišnje preživljavanje iznosi 82-91%. Ono zavisi od tipa plućnog oboljenja.

Sistemski eritematozni lupus

U sistemskog eritematoznom lupusu najčešće plućne manifestacije su respiratorne infekcije (45% bolesnika), pleuritis (30% bolesnika) i alveolarno krvarenje (5-15% bolesnika). Intersticijalna plućna oboljenja manje su česta nego kod drugih bolesti vezivnog tkiva (3-8% bolesnika). 50% smrtnosti bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom javlja se zbog plućnih infekcija. Opisan je i entitet akutnog lupusnog pneumonitisa. Manifestira se akutnom dispneom, kašljem, povišenom tjelesnom temperaturom, pleuralnim bolom i ponekada pulmonalnom hemoragijom. Tretira se oralno metilprednizolonom (1 mg/kg/dan). U slučaju da ne nastupi brzo poboljšanje, u terapiju se uvodi metilprednizolon venski sa ciklofosfamidom. Alternativna terapija je Rituximab.

Sjogrenov sindrom

25% bolesnika sa Sigrenovim sindromom razvija intersiticijalna plućna oboljenja i fibrozu pluća. Kliničkom slikom dominiraju kašalj i dispneja, praćeni obostranim radiološkim plućnim infiltratima. S obzirom na mali broj studija, optimalan tretman intersticijalnih plućnih oboljenja bolesnika sa Sigrenovim sindromom trenutno je nepoznat. Moguća je upotreba kortikosteroidne terapije. Na ovu terapiju kod većine bolesnika dolazi do rapidnog subjektivnog poboljšanja, ali testovi plućne funkcije i radiološki nalaz na plućima normaliziraju se tek nakon nekoliko mjeseci. Kod težih bolesnika moguća je upotreba i imunosupresivnih lijekova (Azatiporim i Ciklofosfamid). U bolesnika sa Sigrenovim sindromom postoji 40 puta veći rizik razvoja plućnog limfoma.

Polimioziotis i dermatomiozitis

Većina bolesnika sa poli- ili dermatomiozitisom pokazuje slabost respiratorne muskulature. Ona se popravlja shodno uspješnosti tretmana osnovnog oboljenja. Vrlo su česte i plućne infekcije. Tretiraju se antibioticima, isključivo prema antibiogramu.
20-50% bolesnika razvija neki tip intersticijalnog oboljenja pluća. Najsnažniji negativan prognostički parametar kod ovih bolesnika jesu serumska anti-Jo-1 i KL-6 antitijela. Uobičajena inicijalna terapija je prednizolon oralno
(1 mg/kg/dan) 6-8 sedmica, uz postepeno smanjene doze. Često se koriste i imunospresivni agensi (ciklofosfamid, azatioprin i metotreksat). U slučaju rapidne progresije oboljenja, terapija su oralni ili intravenski metilprednizolon u kombinaciji sa ciklofosfamidom koji se daje jednom mjesečno.

Nediferencirana i miješana bolest vezivnog tkiva

Ovi bolesnici gotovo redovno imaju i neki tip intersticijalnog plućnog oboljenja. 70% bolesnika pokazuju redukciju difuznog kapaciteta karbon-monoksida, a 50% restriktivna promjene plućnih testova. Tretman je isti kao kod intersticijalnih plućnih oboljenja druge etiologije. Obično se uključuje oralna kortikosteroidna terapija (metilprednizolon, 2 mg/kg/dan).


Literatura
  1. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez Y, Achenbach S, Crowson C, Ryu J, Vassallo R, Gabriel S, Matteson E. (2010) Incidence and Mortality of Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis-A Population-Based Study. Arthritis & Rheumatism. 62: 1583–91.
  2. Dixon W, Hyrich K, Watson K, Lunt M, BSRBR Control Centre Consortium, Symmons D. (2010) Influence of anti-TNF therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 69: 1086–91.
  3. Castelino FV, Varga J. ( 2010) Interstitial lung disease in connective tissue diseases: evolving concepts of pathogenesis and management. Arthritis Research & Therapy. 12: 213.
  4. Goh N, Desai S, Veeraraghavan S, Hansell D, Copley S, Maher T, Corte T, Sander C, Ratoff J, Devaraj A, Bozovic G, Denton C, Black C, du Bois R, Well A. (2008) Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis: a Simple Staging System. Am J Respir Crit Care Med. 177: 1248-54.
  5. Rondon F, Mendez O, Spinel N, Ochoa C, Saavedra C, Penaranda E, Garcia-Valladares I, Espinoza LR, Iglesias-Gamarra A. (2011) Methotrexate-induced pulmonary toxicity in psoriatic arthritis (PsA): case presentation and literature review. Clin Rheumatol. 30(10): 1379-84.
  6. Sakamoto K, Taniguchi H, Kondoh Y, Wakai K, Kimura T, Kataoka K, Hashimoto N, Nishiyama O, Hasegawa Y. (2011) Acute exacerbation of IPF following diagnostic bronchoalveolar lavage procedures. Respir Med. 106(3): 436-42.

Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.