utorak, 26. siječnja 2016.

Idiopatske intersticijske pneumonije

(Tatjana Peroš-Golubičić)
Idiopatske intersticijske pneumonije (IIP) su heterogena skupina nemalignih difuznih oboljenja pluća. Pojam idiopatski u nazivu ukazuje da je uzročnik nepoznat, dok pojam intersticijske pneumonije ukazuje na pogođenost plućnog parenhima. Prije svega u pitanju je kombinacija inflamacije i fibroze, za razliku od intralveolarnih procesa kakvi se susreću u bakterijskim pneumonijama. Pored zahvaćenosti intersticija, također su zahvaćeni alveolarni prostori, bronhiole, kapilari i ponekad veći krvni sudovi.
U ovu skupinu bolesti ne ubrajaju se HOPB, bronhiolitis, plućna hipertenzija, granulomatozne bolesti, bolesti sa poznatim uzročnikom ili rijetke bolesti pluća. Izdvajaju se od ostalih intersticijskih plućnih bolesti na osnovu kliničke slike, radiografskih pretraga (rentgenski snimak pluća, posebice CT visoke razlučivosti), biokemijskih pretraga i patohistološkog nalaza. ATS/ERS klasifikacija idiopatskih intersticijskih pneumonija prikazana je u Tabeli 3.40.

Tabela 3.40 Kliničko- radiološko-patološka dijagnoza IIP i njihova učestalost
HISTOLOŠKI OBRAZAC
KLINIČKO- RADIOLOŠKO-PATOLOŠKA DIJAGNOZA
UČESTALOST
Uobičajena intersticijska pneumonija (UIP)
Idiopatska plućna fibroza  (IPF/UIP)
55%
Nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP)
Nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP)
25%
Organizirajuća pneumonija (OP)


Kriptogena organizirajuća pneumonija (COP) ili idiopatski bronhiolitis obliterans organizirajuća pneumonija (BOOP)
3%
Difuzno alveolarno oštećenje (DAD)
Akutna intersticijska pneumonija (AIP)
< 1%
Respiratorni bronhiolitis (RB) i deskvamativna intersticijska pneumonija (DIP)
Respiratorni bronhiolitis sa intersticijskom pneumonijom (RB-ILD) i deskvamativna intersticijska pneumonija (DIP)
15%
Limfoidna intersticijska pneumonija (LIP)
Limfoidna intersticijska pneumonija (LIP)
< 1%

Nova klasifikacija definiše histološu sliku koja čini osnovu konačne kliničko-radiološko-patohistološke dijagnoze. Incidenca IIP procjenjuje se na 7-11 slučajeva na 100.000 osoba, dok se prevalenca kreće između 27 i 29 slučajeva na 100.000 osoba. Ove bolesti pogađaju odrasle, obično u šestoj deceniji života, sa većom incidencom kod pušača i muškaraca. Obiteljski oblik idiopatske plućne fibroze (IPF) čini otprilike 0,5-3% slučajeva IIP

Klinička slika
Precizna i detaljna anamneza od velikog je značaja. Cilj je indentifikovati inicijalne simptome (nedostatak daha, suhi kašalj), progresiju simptoma, klinički tok, komorbititete, i isključiti poznate uzroke inflamatorne bolesti pluća. Moraju se isključiti okolišni čimbenici kao mogući uzročnici. Fizikalni nalaz pri auskultaciji pluća uključuje kasne inspirijske pukote (najviše frekvencije od svih plućnih zvukova),  niskotonsko, polifono i visokotonsko zviždanje sa normalnim disanjem ili mješovitim disanjem. Pregledom po ostalim sistemima mogu se isključiti različite sistemske bolesti (difuzna bolest veziva, vaskulitis, rijetke bolesti, maligniteti, infekcije) kao uzrok inflamatorne bolesti pluća.
Dijagnostički postupak. Nakon postavljanja radne dijagnoze IIP, rade se uobičajeni radiografski snimci, testovi plućne funkcije, laboratorijske analize. Ako se sumnja na IIP, obavezno je uraditi CT visoke razlučivosti, kao i bronhoskopiju sa bronhoalveolarnom lavažom i transbronhalnom iglenom biopsijom u većini slučajeva. U nekim slučajevima potrebna je kirurška biopsija (slika 3.13).
 

Za pouzdanu dijagnozu IIP potreban je tim uvježbanih profesinalaca koji se sastoji od pneumologa, radiologa i patologa. Preporučljiv je multidisciplinarni pristup pacijentu sa visoko specijaliziranim članovima tima.
Radiološka dijagnostika, posebice HRCT, usmjerava kliničko razmišljanje i omogućava donošenje zaključaka:
1) pouzdanu dijagnozu IPF sa karakterističnim kliničkim odlikama, 2) atipične kliničke ili CT odlike u IPF-u, 3) karakterističan nalaz ostalih ILD (npr. LCH, LAM, PAP), i, naposlijetku, 4) sumnju na ostale IIP. Kako je IPF najčešća (50% od svih IIP), neophodno je da radiolog odluči da li sken ima karakteristike IPF-a, tj. radi li se o UIP HRCT karakterističnoj slici. Ako je sken karakterističan za IPF, uz isključivanje poznatih uzroka UIP-a, dalje dijagnostičke procedure nisu neophhodne, posebice ako je pacijent starije dobi, sa komorbiditetima ili respiratornom insuficijencijom. Neke od ILD koje se pored IIP razmatraju u diferencijalnoj dijagnozi imaju visoko specifičan nalaz na HRCT-u, na primjer histiocitoza Langerhansovih stanica (LCH), limfangiomiomatoza (LAM) ili plućna alveolarna proteinoza (PAP). Procedure potrebne za potvrdu dijagnoze uključuju bronhoskopiju sa transbronhalnom biosijom i BAL-om. Pacijentima sa atipičnim HRCT-om i kliničkim nalazom, posebice ako su mlađi od 50 godina, trebalo bi uraditi kiruršku biopsiju pluća.
Bronhoalveolarna lavaža (BAL) često je dio dijagnostičkog postupka u ILD. Kada se razmatraju IIP, bronhoalveolarna lavaža je korisna da bi se isključili maligni i infektivni procesi, potvrdili neki od entiteta ili potpomoglo donošenju odluke za kiruršku biopsiju pluća. BAL je specifičan za histiocitozu Langerhansovih stanica i plućnu alveolarnu proteinozu. Bizarne gigantske multinuklearne stanice često se nalaze u patohistološkom uzorku, ali samo povremeno u lavatu pacijenata sa pneumokoniozom teških metala. Za dijagnozu difuzne alveolarne hemoragije (DAH) neophodno je da se dobije više od 90% siderofaga u pigmentofagima  BAL-a. Lipidofazi su karakteristični za lipoidnu pneumoniju. Pjenušavi makrofazi često se nađu kod amiodaronskih pluća. Iako analiza stanica lavata nema definitivnu ulogu u diferencijalnoj dijagnoze IIP, neki od obrazaca mogu pomoći u prepoznavanju određenih oblika. Neutrofilni alveolitis karakterističan je za IPF, limfocitni ili mješani za BOOP. Respiratorni bronhiolitis i DIP (bolest pušača) karakterizirani su povećanim udjelom makrofaga i pušačkim pigmentom. Kod pacijenata sa AIP-om postoje znaci krvarenja, povećanje broj alveolarnih makrofaga, ponekad limfocita, atipičnih pneumocita II i amorfnog materijala koji predstavlja fragmente hijalinih membrana.
Transbronhalna iglena biospija nekada je dovoljna za potvrdu dijagnoze, na primjer kod pacijenata sa BOOP-om kod kojih se pupoljci granululacijskog tkiva nađu u lumenu malih disajnih putova i protežu u alveolarne duktuse i alveole, ili kod pacijenata sa AIP-om gdje postoji histološki obrazac difuznog alveolarnog oštećenja.
Kirurška biopsija pluća neophodna je za pouzdanu kliničko patološku dijagnozu, izuzev u slučajevima tipične kliničko radiološke slike UIP/IPF-a. Procedura bi se trebala provesti rano u toku bolesti, sa različitih mjesta za koje se pretpostavlja da sadrže patološki izmijenjeno tkivo, ali ne definitivno fibrotsko tkivo (terminalna fibroza). Mjesto uzorkovanja može se procijeniti tokom procedure ili CT-om visoke razlučivosti. Korist kirurške biopsije pluća višestruka je. Osigurava čvrstu kliničko-patološku dijagnozu, omogućuje pacijentu i kliničaru da donesu informisanu odluku o nastavku liječenja. Skoro svi modaliteti liječenja IIP-a imaju potencijalne ozbiljne rizike i nuspojave, te nije razumno izložiti pacijenta nepotrebnom riziku dok se ne riješe dijagnostičke dileme. Dijagnostički algoritam prikazan je ukratko. Specifični oblici bit će razmatrani u nastavku teksta. Tok bolesti, prognoza HRCT i BAL kod pacijenata sa IIP ukratko su prikazane u tabeli 3.41.

Liječenje
Neki od oblika dobro su klinički definirani, sa podjednako definiranim terapeutskim pristupom. Na primjer, ako preovladava akutna komponenta, kao u BOOP/COP-u, AIP-u i DIP/RB- ILD-u, potrebno je žurno liječenje kortikosteroidima, što može dovesti do značajnog poboljšanja ili kompletne remisije bolesti. Menadžment pacijenata sa AIP zahtijeva neposredno liječenje u jedinici intenzivnog liječenja zbog akutnog početka i pojave respiratornog zatajenja u određenim slučajevima. Kronične IIP-e, kao što su IPF i NSIP, potrebno je razlučiti budući da je terapijski pristup različit, kao i prognoza. Prognoza IPF/UIP-e je loša.

Tabela 3.41 Tijek bolesti, prognoza, HRCT i bronhoalveolarna lavaža u IIP
KLINIČKI
ENTITET
TIJEK BOLESTI
HRCT
BAL – ALVEOLITIS
PROGNOZA
IPF
Kroničan
Saća,
TB
Neutrofili
loša
NSIP-stanični
Subakutan
GG
Miješano
dobra
NSIP-fibrotični
Kroničan
GG, konsolidacija , TB
Miješano
loša
BOOP/COP
Subakutan
Konsolidacija,  GG
Limfociti
Miješano
dobra
AIP
Akutan
Konsolidacija, GG,   TB
Neutrofili, atipični pneumociti tip II,
amorfni materijal - fragmenti hijalinih membrana
loša
DIP
Kroničan
GG
Miješano, alveolarni makrofazi sadrže pigment cigareta
loša
RB-ILD
Kroničan
Centrilobularne promjene
Neutrofili, alveolarni makrofazi sadrže pigment cigareta
dobra
LIP
Kroničan
GG
limfociti
dobra
PHD - patohistološki nalaz; HRCT - kompjuterizirana tomografija visoke razlučivosti; BAL - bronhoalveolarna lavaža;
DAD - difuzno alveolarno oštećenje; GG - zrnato staklo; TB - trakcijske bronhiektazije


Idiopatska plućna fibroza

Idiopatska plućna fibroza (IPF), ili kriptogeni fibrozirajući alveolitis, arhetipski je primjer plućne fibroze. Iako je najčešća od svih, etiologija je nepoznata, patogeneza samo djelomično razrješena, a terapija neadekvatna i neefikasna. Pojamidiopatska plućna fibroza označava specifične forme kronične, progresivne, fibrozirajuće intersticijske pneumonije nepoznata uzroka, koja se javlja pretežno kod starijih osoba. Ograničena je na pluća i povezana sa histološkim i/ili radiološkim obrascima uobičajene intersticijske pneumonije (UIP). HRCT je fundementalan u dijagnozi IPF (Tabela 3.42.).

Diferencijalna dijagnoza uključuje UIP u drugim kliničkim okruženjima kao što su bolesti vezivnog tkiva, kronični hipersenzitivni pneumonitis i pneumokonioze, posebice azbestoza (tabela 3.44).
Prevalencija IPF među muškarcima je 20.2/100.00, među ženama 13.2/100.000. Bolesnici s IPF-om obično su u dobi između 40 i 70 godina, a incidencija bolesti povećava se s dobi.

Etiologija
Iako se idiopatska plućna fibroza definira kao bolest nepoznate etiologije, istražen je veći broj potencijalnih rizičnih čimbenika.

Rizični čimbenici
Top of Form
Pušenje je snažno povezano s IPF, osobito za osobe s  više od 20 paklo-godina. To se odnosi na obiteljsku, kao i sporadičnu IPF.

Okolišna izloženost
Povećani rizik za IPF povezan je s izloženošću raznim tvarima iz okolišai, na primjer metalnim  prašinama (mjed, olovo, i čelik) i drvenoj prašini (bor). Poljodjelstvo, peradarstvo, frizeri, kamenoresci (rezanje i poliranje), te izlaganje životinjskoj prašini i povrtnoj prašini također su povezani s IPF.

Živi uzročnici
Brojne studije istražile su moguću ulogu kronične virusne infekcije u etiologiji IPF, na primjer Epstein-Barr virus, citomegalovirus, humani herpes virusi
(HHV-7) i hepatitis C virus. Unatoč velikom broju studija, do danas nema definitivnog zaključka o ulozi infekcije u nastanku IPF.
Gastroezofagealni refluks (GER), preko moguće povezanosti s mikroaspiracijom mogući je čimbenik rizika za IPF. Pojačan GER čest je kod bolesnika s IPF, ali je također povezan i s nekim drugim bolestima dišnog sustava. U većine bolesnika sa IPF-om tipični simptomi žgaravice i regurgitacija ne razlikuju se između onih sa i onih bez GER. Budući da GER može imati ne-kiselu komponentu, alkalna GER može biti važan čimbenik kod bolesnika s IPF. Nije poznato da li promjena u intratorakalnom pritisku zbog loše rastezljivosti pluća može dovesti do abnormalnog GER.
Genetski čimbenici
Obiteljska plućna fibroza čini manje od 5% svih slučajeva IPF. Najvjerojatnije se plućna fibroza u obiteljskim slučajevima prenosi autosomno-dominantno s promjenjivom penetracijom. Kriteriji koji se koriste za definiranje IPF u obiteljskim oblicima (tj. gdje su pogođena dva ili više članova iste primarne biološke obitelji) ne razlikuju se od sporadičnih slučajeva. Obiteljska i sporadična IPF se klinički i histološki ne razlikuju, s tim da se obiteljski oblici obično razvijaju u mlađih osoba. Rezultati nedavnog projekta istraživanja genoma sugeriraju da ELMOD2, gen nepoznate biološke funkcije koji se nalazi na kromosomu 4q31, može biti gen prijemčivosti za obiteljsku IPF. Utvrđena je povezanost obiteljske idiopatske intersticijske pneumonije s mutacijama gena za  protein C surfaktanta.

Patogeneza
Tradicionalno se vjerovalo da se IPF javlja kao rezultat početne ozljede pluća koja uzrokuje regrutaciju upalnih stanica, oslobođanje citokina i na kraju remodeling parenhima i fibroze. Međutim, budući da antiinflamatorni lijekovi nisu učinkoviti, može biti da IPF nije uzrokovana upalnim stanicama, već da su upalne stanice sekundarno uključene. Oštećenje alveolarnih epitelnih stanica i uništenje subepitelne bazalnemembrane mogući je izvor čitavog broja citokina koji dovode do regrutacije fibroblasta. U ovom kontekstu faktori kao što  su transformirajući faktor rasta -β1 (TGF-β), factor rasta izolovan iz trombocita (PDGF), tumor nekrozis faktor -α (TNF-α), faktor rasta vezivnog tkiva, čini se da imaju ključnu ulogu. Otpuštanje ovih citokina može rezultirati proliferacijom fibroblasta i migracijom prema različitim mjestima u plućima, praćeno diferencijacijom fibroblastnog fenotipa. Ova diferencija fibroblasta je vjerovatno ključna za kroničnu prirodu IPF. Diferencirane stanice su više rezistentne na apoptozu (prirodnu staničnu smrt); izmjenjene stanice su osjetljive na fibrogenične citokine kao što je TGF-β. Ovi događaji bi mogli dovesti do prolongirane retencije fibroblasta, kontinuiranu sintezu protein vezivnog tkiva i formiranje fibroblastnih fokusa, koji su histološka odlika IPF. Ukratko, u IPF je prisutno sekvencionalno akutno oštećenje pluća, sa aberantnim cijeljenjem, poremećenom epitelizacijom, apoptozom i remodelingom parenhima, što rezultira progresivnim razvojem fiksne fibroze sa izobličenjem normalne arhitekture.

Tradicionalno se mislio da se IPF javlja kao rezultat početne ozljede pluća koja uzrokuje regrutiranje upalnih stanica, oslobođenje citokina i što na krajudovodi do remodelinga i fibroze. Međutim, budući da supresija upale nije učinkovita, može biti da IPF nije uzrokovana upalnim stanicama, već da su stanice sekundarno uključene. Ozljeda alveolarnih epitelnih stanica i uništavanje subepitelne bazalne membrane mogu biti izvor brojnih citokina koji dovode do lokalne regurgitacije fibroblasta. U tom kontekstu faktori kao što su transformirajući čimbenik rasta beta-1 (TGFβ),  čimbenik rasta iz trombocita (PDGF), čimbenik nekroze tumora-α (TNFα), čimbenik rasta vezivnog tkiva (CTGF) igraju ključnu ulogu. Otpuštanje ovih citokina može dovesti do proliferacije fibroblasta i migracije ka raznim mjestima u plućima, praćeno diferenciranjem fibroblastnog fenotipa. Ovo diferenciranje fibroblasta je vjerojatno ključ za kroničnu prirodu IPF. Diferencirana stanica čini se da je otporna na apoptozu (prirodnostanična smrt); a promijenjene stanice pokazuju pojačan odaziv na fibrogenične citokine kao što su TGFβ. Ovi događaji će dovesti do duljeg zadržavanja fibroblasta i sinteze vezivnog tkiva  i stvaranje fibroblastnih žarišta što je histološka karakteristika IPF. Ukratko, u IPF prisutna je sekvencijalna ozljeda pluća, sa neprirodnim zacjeljivanjem rana, poremećenom epitelizacijom, apoptozom remodelingom parenhima, što dovodi do progresivnog razvoja fiksne fibroze s poremećajem normalne  arhitekture pluća.

Klinička slika
Postavljanje dijagnoze. Fizikalni pregled pluća  najčešće auskultatorno otkriva bilateralno, bibazilarne, kasne inspiratorne pukote i batičaste prste  (u do 50% slučajeva). Pucketanje se može širiti prema gornjim režnjevima, a volumeni pluća se smanjuju sa smanjenjem respiratorne površine kako bolest napreduje. Pluća postaju mala i čvrsta. Izostaju vanplućne manifestacije. Groznica je rijetka, a njena prisutnost ukazuje na alternativne dijagnoze (BOOP, hipersenzitivnipneumonitis, toksičnost lijekova, NSIP).
Bolest se obično javlja u šestom i sedmom desetljeću, a ako se javi prije 50 godine starosti treba posumnjati na bolest vezivnog tkiva koja je bila subklinička za vrijeme postavljanja dijagnoze IPF-a.

Tradicionalno se mislio da se IPF javlja kao rezultat početne ozljede pluća koja uzrokuje regrutiranje upalnih stanica, oslobođenje citokina i što na krajudovodi do remodelinga i fibroze. Međutim, budući da supresija upale nije učinkovita, može biti da IPF nije uzrokovana upalnim stanicama, već da su stanice sekundarno uključene. Ozljeda alveolarnih epitelnih stanica i uništavanje subepitelne bazalne membrane mogu biti izvor brojnih citokina koji dovode do lokalne regurgitacije fibroblasta. U tom kontekstu faktori kao što su transformirajući čimbenik rasta beta-1 (TGFβ),  čimbenik rasta iz trombocita (PDGF), čimbenik nekroze tumora-α (TNFα), čimbenik rasta vezivnog tkiva (CTGF) igraju ključnu ulogu. Otpuštanje ovih citokina može dovesti do proliferacije fibroblasta i migracije ka raznim mjestima u plućima, praćeno diferenciranjem fibroblastnog fenotipa. Ovo diferenciranje fibroblasta je vjerojatno ključ za kroničnu prirodu IPF. Diferencirana stanica čini se da je otporna na apoptozu (prirodnostanična smrt); a promijenjene stanice pokazuju pojačan odaziv na fibrogenične citokine kao što su TGFβ. Ovi događaji će dovesti do duljeg zadržavanja fibroblasta i sinteze vezivnog tkiva  i stvaranje fibroblastnih žarišta što je histološka karakteristika IPF. Ukratko, u IPF prisutna je sekvencijalna ozljeda pluća, sa neprirodnim zacjeljivanjem rana, poremećenom epithelizacijom, apoptozom remodelingom parenhima, što dovodi do progresivnog razvoja fiksne fibroze s poremećajem normalne  arhitekture pluća.

Dijagnoza
Dijagnostički pristup uključuje izvedbu radioloških tehnika, rendgenski snimak prsnog koša, a posebno HRCT, zatim procjenu plućnih funkcija, te laboratorijske testove, transbronhalnu biopsija pluća i lavat, a otvorena biopsija pluća rezervirana je za one koji ne ispunjavaju kliničke i/ili radiološke dijagnostičke kriterije.
Dijagnoza IPF-a zahtijeva:
  • Isključenje drugih poznatih uzroka bolesti plućnog intersticija (BPI); (npr. okolišna izloženost u domaćinstvu i radnom mjestu, bolesti vezivnog tkiva i toksičnost lijekova).
  • Prisutnost UIP obrasca na HRCT-u kod bolesnika koji nisu podvrgnuti kirurškoj biopsiji pluća.
  • Specifična kombinacija nalaza HRCT-a i kirurške biopsije pluća kod pacijenata podvrgnutih kirurškoj biopsiji pluća.

Rutinski laboratorijski testovi obično nisu korisni. Može se registrirati elevacija laktat dehidrogenaze, ali to je nespecifičan nalaz. Razina serumskog KL-6 može biti koristan marker u dijagnostici i stupnjovanju intersticijskih plućnih bolesti, uključujući i IPF. Redovno treba izvesti serološko testiranje zbog sumnje na bolesti vezivnog tkiva. Povišeni titrovi povećavaju vjerojatnost da se radi o bolesti vezivnog tkiva sa zahvatanjem pluća. Mlađi bolesnici, posebice žene, koji su u početku bez kliničkih ili seroloških značajki mogu kasnije razviti  kliničku sliku bolesti vezivnog tkiva. Dakle, kod mlađih bolesnika (u dobi od 50 godina) indeks sumnje za bolest vezivnog tkiva trebao bi biti visok.

Ispitivanja plućne funkcije u određenoj fazi bolesti obično otkrivaju promjene ventilacije restriktivnog tipa (smanjen vitalni kapacitet [VC] i ukupni kapacitet pluća [TLC]). DLCO se smanjuje, a može prethoditi smanjenju plućnih volumena. Gasovi u arterijskoj krvi mogu biti normalni, ili pokazuju blagu hipoksemiju. Uz kardiopulmonalne abnormalnosti mogu se detektirati rane abnormalnosti izmjene plinova. Plućna hipertenzija rijetko se javlja u mirovanju, ali uobičajena je tijekom vježbanja.

Radiološke metode
Radiogram prsnog koša je skrining test za otkrivanje prisutnosti IPF (slika 3.14a), iako može biti normalan kod oko 10% bolesnika. HRCT tehnika je promijenila dijagnostički postupak kod tih bolesnika, jer omogućuje raniju dijagnozu i konačnu dijagnozu u tipičnim slučajevima. Glavni kriteriji radioloških odlika UIP prikazani su na slici 3.14b i u tabeli 3.42. Ako su ti znakovi prisutni, može se postaviti dijagnoza IPF bez kirurške biopsije pluća.

Tabela 3.42 Kriteriji  za UIP obrazac na komjuteriziranoj tomografiji visoke razlučitovosti
UIP obrazac (sve četiri odlike)
Moguć UIP obrazac (sve tri odlike)
Nekompatibilno sa UIP obrascem (bilo koji od sedam odlika)
Pretežno subpleuralna bazalna lokalizacija

Retikularna abnormalnost

Saća sa ili bez trakcionih bronhiektazija

Odsustvo odlika koje su nekompatibilne sa UIP obrascem (pogledaj treću kolonu)
Prevaga promjena subpleuralno i bazalno


Retikularna abnormalnost

Odsustvo odlika koje su nekompatibilne sa UIP obrascem (pogledaj treću kolonu)


Prevaga  promjena u gornjem i srednjem plućnom polju;
Peribronhovaskularna prevaga;
Raširen uzorak zrnatog stakla  (raširenije od retikularnoh uzorka);
Profuzne mikronodule (bilateralne, predominantno gornji režnjevi);
Diskretne ciste (multiple, bilateralne, udaljene od saćastih promjena);
Difuzna mozaična atenuacija/zarobljavanje vazduha (bilateralna, u tri ili više režnjeva);
Konsolidacija u bronhopulmonalnim segmentima/režnjevima;


UIP-uobičajena intersticijska pneumonija.
UIP je karakteriziran  retikularnim uzorkom i i trakcijskim bronhiektazijama. Saća su česta, i kritična za definitivnu dijagnozu. Saćasta struktura se na HRCT-u manifestuje kao nakupine cističnih vazdušnih prostora, tipične veličine 
3-10 mm, ali ponekad i do 2.5 cm. Obično su raspoređene subpleuralno sa jasno definiranim zidovima. Čest je i uzorak zrnatog stakla. Distribucija UIP na HRCT-u je karakteristično bazalna i periferna, često pečatasta. Prisustvo udruženih pleuralnih abnormalnosti (pleuralni plakovi, kalcifikacije, signifikantna pleuralna efuzija) sugerira alternativnu etiologiju. Mikronodule, zarobljavanje vazduha, ciste nesaćastog tipa, ekstenzivan uzorak zrnatog stakla, konsolidacija, pretežno peribronhovaskularna distribucija zahtjevaju razmatranje alternativne dijagnoze. Može se vidjeti blago uvećanje medijastinalnih limfnih čvorova (1,5cm u kratkoj osovini). Nekoliko studija je dokumentiralo da HRCT ima pozitivnu prediktivnu vrijednost od 90 do 100% za dijagnozu UIP. Ove studije su vjerovatno pristrasne jer su uključivale samo pacijente sa biopsijom potvrđenim dijagnozama. Ipak UIP obrazac na HRCT-u korelira sa patohistološkim nalazom biopsije pluća. Ako je saćasta struktura odsutna, ali radiološke odlike ispunjavaju kriterije za UIP, onda se uzima da radiološki nalaz predstavlja moguću UIP, a neophodna je kirurška biopsija pluća za definitivnu dijagnozu. U pacijenata čiji HRCT ne pokazuje UIP odlike, kirurška biopsija pluća može pokazati UIP patohistološkom analizom.

 

Bronhoalveolarna lavaža ima ograničenu dijagnostičku vrijednost u IPF. Ipak je je korisna  u dijagnostici brojnih alternativnih oboljenja, posebice malignih bolesti, infekcije, upale pluća, eozinofilne pneumonije i histiocitoze Langerghansovih stanica. Kod oko 70-90% bolesnika otkrije se neutrofilni alveolitis, kod 40-60% povećan je postotak eozinofila u lavatu. Limfocitni alveolitis nađe se kod oko 10% bolesnika.
Eozinofilni (> 20%) ili limfocitni (> 50%) alveolitis visokog intenziteta treba potaknuti potragu za alternativnim dijagnozama.

Transbronhalna biopsija pluća nije korisna u donošenju dijagnoze IPF, ali može pomoći isključiti neke druge bolesti koje se razmatraju u diferencijalnoj dijagnostici. Zlatni standard je kirurška biopsija pluća, ili video-asistirane torkoskopska biopsija (VAT). Patološki obrazac uobičajene intersticijske pneumonije (UIP) bitan je za dijagnozu IPF-a.
Glavna histopatološka odlika i glavni kriterij za UIP je heterogen izgled na malim uvećanjima gdje se vide polja fibroze sa ožiljcima saćastog izgleda i naizmjeničnim poljima manje pogođenog tkiva (Tabela 3.43).
Ove histopatološke promjene često značajno pogađaju subpleuralni parenhim. Inflamacija je obično blaga i sačinjena je od fragmentiranih intersticijskih infiltrata limfocitima i plazma stanicama, uz hiperplaziju pneumocita tip 2 i bronhiolarnim epitelom. Fibrotske zone su sačinjene pretežno od gustog kolagena, dok su konveksni fokusi proliferirajućih fibroblasta i miofibroblasta (tzv. fibroblastni fokusi) uobičajen nalaz.

Tabela 3.43 Histopatološki kriteriji za obrazac UIP
UIP obrazac
(Sva četiri kriterija)
UIP obrazac vjerovatan
UIP obrazac moguć
(sva tri kriterija)
UIP obrazac negativan
(Bilo koji od šest kriterija)
Dokaz značajne fibroze/
Arhitektonska distorzija, +/- saća u pretežno subpleuralnoj/ parasternalnoj distribuciji

Prisustvo žarišne fibroze pluća

Prisustvo fibroblastnih fokusa

Odsustvo odlika koje su protivne dijagnozi UIP i koje sugeriraju alternativnu dijagnozu, (pogledaj četvrtu kolonu)
Dokaz značajne fibroze/
Arhitektonska distorzija, +/-saća

Odsustvo žarišnih promjena ili fibroblastnih fokusa, ali ne oba

Odsustvo odlika koje su protivne dijagnozi UIP i koje sugeriraju alternativnu dijagnozu, (pogledaj četvrtu kolonu)
ILI
Samo saća‡
Žarišne ili difuzne fibrozne promjene plućnog parenhima sa ili bez intersticijske pneumonije

Odsustvo drugih kriterija za UIP (pogledaj kolonu UIP obrazac)

Odsustvo odlika koje su protivne dijagnozi UIP i koje sugeriraju alternativnu dijagnozu, (pogledaj četvrtu kolonu)
Hijaline membrane*
Organizirajuća pneumonija*†
Granulomi†
Značajan intersticijalni infiltrat inflamatornim stanicama podalje od saćaste strukture
Predominantne promjene centrirane oko disajnih putova
Druge odlike sugestibilne za alternativnu dijagnozu
Definicije skraćenica: HRCT=kompjuterizirana tomografija visoke razlučivosti; UIP=uobičajena intersticijska pneumonija.
* Može biti povezana sa akutnim egzacerbacijama idiopatske plućne fibroze.
† Izoliran ili povremeni granulom i/ili blaga komponenta organizirajuće pneumonije rijetko mogu koegzistirati sa UIP obrascem na biopsiji.
‡ Ovaj scenarij obično predstavlja terminalnu fibrotsku plućnu bolest gdje su uzorkovani dijelovi sa saćastom strukturom, dok je UIP obrazac prisutan na drugim mjestima. Ta područja su predstavljena sa očevidnim saćastim strukturama na HRCT-u  i mogu se izbjeći u preoperativnoj procjeni mjesta biopsije.


Saćasto izmjenjena područja sadrže cistične fibrozirane vazdušne prostore često obložene bronhiolarnim epitelom ispunjene mukusom i inflamatornim stanicama. U saćasto izmjenjenim i fibroznim područjima često se nađe metaplazija glatkih mišićnih stanica intersticija.

Diferencijalna dijagnoza IPF uključuje:
  • Druge intersticijske pneumonije
  • Bolest plućnog intersticija (BPI) povezana s sa bolestima vezivnog tkiva
  • BPI povezana sa okolišnim čimbenicima ( na pr. azbestoza)
  • BPI povezana s sa lijekovima
  • Kronični hipersenzitivni pneumonitis
  • Zatajenje lijevog srca, je česta pogrešna dijagnoza UIP

Tabela 3.44 Klinička stanja povezana s histološkom
slikom uobičajne intersticijske pneumonije (UIP)
IDIOPATSKI
Idiopatska plućna fibroza  (IPF)

POZNATI UZROCI
Difuzne bolesti vezivnog tkiva
Toksičnost lijekova
Kronični hipersenzitivni pneumonitis
Azbestoza
Obiteljska idiopatska plućna fibroza
Hermansky-Pudlak sindrom

Prirodni tijek
Prirodni tijek IPF-a karakterizira progresivni pad subjektivne i objektivne plućne funkcije do eventualne smrti od respiratornog zatajenja ili kompliciranja komorbiditeom. Nekoliko studija ukazuju na središnje vrijeme preživljavanja od 2 do 3 godine. Za određenog bolesnika prirodni tijek je nepredvidiv u trenutku postavljanja dijagnoze. Neki pacijenti mogu ostati stabilni, dok drugi ubrzano propadaju. Neki imaju epizode akutnog respiratornog pogoršanja. Nije poznato da li bolesnici s različitim tijekom bolesti predstavljaju različite fenotipove IPF-a ili su rezultat utjecaja geografskih, etničkih, kulturnih, rasnih ili drugih čimbenika. Ostali komorbiditeti, kao što su emfizem i plućna hipertenzija, mogu utjecati na tijek bolesti. Incidencija raka pluća u bolesnika s IPF je povećana.

Akutna egzacerbacija IPF (AE-IPF). Akutno respiratorno pogoršanje događa se kod malog broja bolesnika s IPF, u otprilike 5-10% godišnje. To se može dogoditi zbog uobičajenih stanja kao što su upala pluća i plućna embolija, pneumotoraks ili zatajenja srca. Kada se uzrok ne može identificirati, koristi se izraz akutna egzacerbacija IPF-a (AE-IPF). Kriteriji za AE-IPF uključuju neobjašnjivo pogoršanje dispneje u roku od 1 mjesec, dokaz hipoksemije što se registrira kao pogoršana ili ozbiljno narušena razmjena plinova, novi radiografski alveolarni infiltrati i odsustvo alternativnog objašnjenja. AE-IPF se može pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom bolesti, a ponekad može biti njena prva manifestacija.

Iako ne postoje poznati faktori rizika za akutno pogoršanje IPF, bilo je izvješća o akutnim respiratornim dekompenzacijama nakon torakalnog kirurškog zahvata i bronhoalveolarne lavaže. Nejasno je da li  ti događaji predstavljaju prave akutne egzacerbacije ili komplikacije pomenutih procedura. AE-IPF se histološki očituje kao akutno alveolarno oštećenje (DAD), ili, rjeđe, kao organizirajuća pneumonija u zonama relativno očuvanog plućnog tkiva udaljena od fibrotičnih regija.

Praćenje progresivne bolesti
Progresija bolesti može se prepoznati pogoršanjem respiratornih simptoma i testova plućne funkcije, progresijom fibroze na HRCT-u ili akutnog respiratornog pogoršanja. U nedostatku drugih uzroka, prisutnost bilo koje od sljedećih promjena u skladu je s progresijom bolesti:
  • Progresivna dispneja (objektivno procijenjena),
  • Progresivno, kontinuirano smanjenje u odnosu na referentne vrijednosti u apsolutnom DLCO (korigiran za hemoglobin),
  • Progresija od početne fibroze na HRCT,
  • Akutna egzacerbacija,
  • Smrt od respiratornog zatajenja.
Od navedenih parametara, testovi plućne funkcije obezbjeđuju standardiziran pristup objektivnom monitoringu i kvantifikaciji progresije bolesti.

Terapija
Službena ATS / ERS / JRS / ALAT izjava o idiopatskoj plućnoj fibrozi i dokazima vođenim  smjernicama za dijagnozu i liječenje je objavljena u 2011.
Preporuke, osobito u vezi liječenja, se temelje na sistemu ocjena. Za svaku dijagnozu i pitanje liječenja odbor je ocijenio kvalitetu raspoloživih dokaza (visoka, umjerena, niska ili vrlo slaba), i dao preporuku (da ili ne, jak ili slab). Preporuke su temeljene na većini glasova. Naglašeno je da bi liječnici trebali raspraviti sve opcije s pacijentom, i zajedno odlučiti najprikladniji terapijski pristup. Za dobro informiranog bolesnika, koji jako želi farmakološku terapiju, predlaže se izbor lijeka koji ima slabu preporuku protiv njegova korištenja.
  
Preporuke za specifične terapije su:
  • Preporuka protiv korištenja sljedećih sredstava za liječenje IPF je jaka, znači ne preporučuje se upotreba ovih terapija: kortikosteroidna monoterapija, kolhicin, ciklosporin, kombinacija kortikosteroida i imuno-modulatorske terapije, interferon gama 1b, bosentan i etanercept.
  • Preporuka protiv korištenja sljedećih sredstava za liječenje IPF je slaba, to jest - ova terapija ne bi trebala biti korištena u većine bolesnika s IPF, ali može biti razuman izbor za manji broj pacijenata:
    • kombinacija acetylcysteina (3 x 600 mg), azatioprina
      (2 mg/kg dnevno, ali ne smije prelaziti 200 mg/d) i prednizona 20 mg/d,
    • acetylcystein monoterapija (3 x 600 mg/dan),
    • antikoagulantne terapije, i
    • pirfenidon (4 x 2-3 tbl od 200 mg/dan).
  • Preporuka za dugoročnu terapiju kisikom u bolesnika s IPF i klinički značajnom hipokesmijom u miru je jaka.
  • Preporuka za transplantaciju pluća u odgovarajućih bolesnika s IPF je jaka.
  • Mehanička ventilacija se ne bi trebala koristiti u većine bolesnika s IPF, ali može biti razuman za manji broj pacijenata.
  • Plućna rehabilitacija bi se trebala koristiti kod većine bolesnika s IPF.
  • Kosteroidi bi trebali biti korišteni kod većine bolesnika u akutnom pogoršanju IPF.
  • Plućnu hipertenziju ne treba tretirati u većine bolesnika s IPF.
  • Asimptomatski gastroezofagealni refluks treba liječiti u većine bolesnika s IPF.

Palijativna skrb ima za cilj smanjenje simptoma i poboljšanje kvalitete života pacijenata. Specifični ciljevi palijativne skrbi uključuju individualan pristup smanjenju fizičke i emocionalne patnje, uz psihološku i duhovnu podršku  pacijentu i njihovim njegovateljima.
Pogoršanje simptoma, poput kašlja i dispneje, česti su i teško se liječe. Ograničeni podaci pokazuju da kortikosteroidi i talidomid mogu biti od koristi kod kroničnog kašlja u IPF. Kronični opioidi mogu se koristiti za tešku dispneju i kašalj, uz pažljivi nadzor zbog mogućih nusefekata, osobito supresije centra za disanje. Ambulantno treba dogovoriti naputke i pitanja vezana za kraj života kod svih pacijenata sa IPF, posebno kod onih sa teškim fiziološkim stanjem i komorbiditetima.


Nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP)

Pojam NSIP koristi kao se kliničko-radiološko-patološki (CRP) oblik IIP, tj. ne samo kao histološki obrazac s nizom različitih etiologija. Histopatološki, NSIP je oblik intersticijske pneumonije s uniformnom intersticijskom pogođenošću koju karakteriziraju različit stupanj e-fibroze izmiješane s kroničnim upalnim stanicama, posebice limfocitima i plazma stanicama u intersticiju. Ključne značajke NSIP su „vremenska uniformnost“ zajedno sa „difuznim intersticijalnim fibrozirajućim procesom“. Slučajevi se mogu podijeliti u stanični NSIP s prevlasti upalnih promjena, mješoviti NSIP uz prisutnost upale i fibroze, i fibrotični NSIP s pretežno fibroznim procesom.
Idiopatski NSIP se pojavljuje uglavnom u sredovječnih žena koje nikada nisu pušile. Prognoza je vrlo dobra. Čini se da je njegova učestalost minimalna. Pojava kliničkih stanja povezanih s NSIP je mnogo je veća (tabela 3.45).

Tabela 3.45 Klinička stanja povezana s histološkim
obrascem nespecifične intersticijske pneumonije (NSIP)
Bez jasnog uzroka, npr. idiopatska NSIP
Difuzne bolesti vezivnog tkiva
Hipersenzitivni pneumonitis
Pneumonitis indukovan lijekovima
Infekcije
Profesionalna oboljenja
Imunodeficijencija indukovana HIV-om

Patogeneza NSIP je uglavnom nerazjašnjena, iako postoje neki podaci o mogućim mehanizmima. Nedavne studije navode razlike u profilima mreže citokina kod NSIP i UIP. Postoje neki dokazi da imunološki mehanizmi uključuju promjene T-limfocita  i dendritičkih  stanica koje mogu igrati važniju ulogu u nastanku i razvoju NSIP više nego UIP. Fibroblasti IPF bolesnika imaju stabilnu fenotipsku promjenu obilježenu povećanom sintezom profibrotičnog citokina  TGFβ-1, povećanom kontraktilnosti i povećanom proizvodnjom kolagena, s druge strane fibroblasti kod NSIP bolesnika nemaju ta obilježja. Ova razlika može djelom biti razlog opsežnije fibroze u IPF.

Klinička slika
Bolesnici s NSIP su u dobi oko 40 do 50 godina, 5-10 godina mlađi od bolesnika s IPF/UIP-om. Trajanje simptoma varira od nekoliko tjedana do više od godinu dana. Najčešći simptomi su: sporo progresivan nedostatak daha, neproduktivni kašalj,umor i mršavljenje. U manjeg broja pacijenata prisutna je i  groznica, kožne erupcije i batičasti prsti. Fizikalni pregled otkriva prisutnost kasnog inspiratornog pucketanja kod gotovo svih bolesnika, te u manjoj mjeri cikove.

Dijagnostički postupak
Laboratorijski testovi su nespecifični, sedimentacija eritrocita i LDH često su povišeni. Restriktivne smetnje ventilacije prisutne su kod više od 90% bolesnika, kod manjeg broja pacijenata s blagim ograničenjem protoka zraka, te umanjen DLCO kod svih. Testovi plućne funkcije ne mogu diskriminirati NSIP od UIP.
Na rentgenskom snimku pluća NSIP pokazuje bilateralne difuzne žarišne alveolarne i intersticijske plućne infiltrate, češće u donjim plućnim zonama (slika 3.15a). HRCT karakteristike uključuju nalaz uzorka zrnatog stakla sa ili bez konsolidacije sa različitim stupnjem intersticijskih promjena. Saća su rjeđa u NSIP u odnosu na UIP  (što je osnovna značajka UIP) (slika 3.15b). HRCT značajke su slične kod idiopatskog ili  DBVT (difuzna bolest vezivnog tkiva)  - pridruženom NSIP-u. Značajno preklapanje HRCT obrazaca postoji između NSIP i UIP. Retrospektivna studija, koja je istraživala promjene u nalazima kontrolnog CT skeniranja bolesnika s nespecifičnom intersticijskom pneumonijom, te povezanost između prvog CT nalaza i smrtnost - pokazala je da se promjene po tipu zrnatog stakla smanjuju, a stupanj  fibroze i trakcijske bronhiektazije povećava na kontrolnim skenovima. Međutim, u 78% slučajeva ukupni opseg parenhimatoznih abnormalnosti nije pokazivao promjenu ili se smanjio.


Bolesnici s HRCT promjenama kompatibilnim s NSIP imali su bolje preživljavanje od onih s HRCT nalazom kompatibilnim s UIP ili alternativnim dijagnozama. Multivarijantnom analizom stupanj fibroze je neovisno povezan s prognozom.
NSIP je povezana s povišenim postotkom limfocita i neutrofila u bronhoalveolarnom ispirku. Dominacija T-suppresor stanica sugerira dijagnozu NSIP-a. Nije moguće razlikovati NSIP od drugih IIP pomoću transbronhalne biopsije pluća.

Kirurška biopsija je potrebna za pouzdanu dijagnozu u svim slučajevima IIP, osim onih koji pokazuju tipične značajke IPF. Ključne histološke značajke NSIP su „vremenska uniformnost“ zajedno sa „difuznim intersticijskim fibrozirajućim procesom“ i gotovo odsutnim fibroblastnim fokusima i nedostatkom obilježja IPF ili drugih intersticijskih pneumonija. Prisutnost fibroze na kirurškoj biopsiji pluća povezana je s lošijom prognozom. Petogodišnji mortalitet za NSIP fibrozu je 45%, starija dob i smanjen DLCO neovisno su povezani s povećanom smrtnošću.

Standardna terapija NSIP nije općeprihvaćena. Inicijalna terapija trebala bi biti prednizon (60 mg dnevno tijekom jednog mjeseca, 40 mg dva mjeseca), s postupnim smanjivanjem doze. Ako nema odgovora, azatioprin (2-3 mg/kg na dan) dodaje se tijekom 6 mjeseci. U empirijskom liječenju uznapredovalih, brzo progredirajućih dokazanih slučajeva NSIP ili sumnje na NSIP koristi se brzodjelujući imunosupresant iv ciklofosfamid, koji se dobro podnosi, te je povezan s poboljšanjem ili stabilizacijom bolesti u većini slučajeva.
Prognoza NSIP je bolja nego kod UIP, uz kratkoročne stope preživljavanja od 70-100%, ali podaci o dugoročnom preživljavanju nedostaju.


Organizirajuća pneumonija

Patogeneza OP nije u potpunosti razjašnjena. Histološki obrazac OP-a rezultat je nespecifične reakcije koja je posljedica oštećenja alveola s intraalveolarnim istjecanjem proteina plazme, posebno faktora koagulacije koji dalje prolaze proces intraalveolarne organizacije. Prvi korak je akutna ozljeda alveolarnog epitela, s nekrozom i ogoljavanjem bazalne lamine. Organizacija počinje s formiranjem unutar alveolarnih fibrinoidnih upalnih nakupina bogatih  faktorima koagulacije i dodatnom intraalveolarnom migracijom intersticijskih fibroblasta kroz pukotine u ozlijeđenoj bazalnoj lamini. Proliferirajući fibroblasti koloniziraju fibrinske niti. Oni prolaze fenotipsku modulaciju u miofibroblaste i organiziraju u fibroinflamatorne pupoljke s taloženjem rahlog vezivnog matriksa bogatog fibronektinom i kolagenom III. Pupoljci  postaju sve više fibrotični s koncentričnim slojevima miofibroblasta i vezivnog tkiva, čime nastaje tipičan izgled intraalveolarnih pupoljaka.
Tabela 3.46 Klinička stanja povezana s histološkim obrascem organizirajuće pneumonije (OP)
Idiopatska (kriptogena) OP
Postinfektivna OP:
- virusi (HIV, herpesvirus, virus influence)
- bakterije (nocardia asteroides, mycoplasma pnumoniae, legionella pneumophilia, chlamydia pneumoniae)
- paraziti (plasmodium vivax)
- gljivice (aspergillus, pneumocystis jiroveci)
Difuzna bolest vezivnog tkiva:
- sistemna skleroza, polimiozitis/dermatomiozitis, reumatoidni artritis, Sjorgenov sindrom, sistemni eritematozni lupus, polimyalgia rheumatica, Behçetova bolest, miješana krioglobulinemija
Lijekovi (amiodaron, beta-blokatori, bleomycin, cyclophosphamid, nitrofurantoin)
Inhaliranje isparenja (tekstilne boje, diacetyl, požari u domaćinstvu, sredstva za čišćenje koja sadrže benzalkonium, zlatna prašina, nanočestice titanium dioksida)
Graft koštane srži, transplantacija pluća i jetre
Zračenje (karcinom dojke)
Različita stanja
- tiroidna bolest, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, neoplazme, mijeloproliferativni poremećaji
  

Klinična slika
Kriptogena OP je klinički entitet koji se prepoznaje u tipičnim slučajevima plućnog infiltrata praćenog febrilnošću od nekoliko tjedana trajanja, koji ne jenjava na tipičnu terapiju antibioticima. Pogađa muškarce i žene podjednako, najčešće između 50 i 60 godina. Obično su prisutni blaga groznica, neproduktivni  kašalj, znojenje, anoreksija, umor, gubitak težine i blaga dispneja. Simptomi su rijetko teški, kod nekih pacijentata može se razviti akutno respiratorno zatajenja čak sa fatalnim ishodom.
Dijagnoza počiva na tipičnoj anamnezi, rentgenskom nalazu i patohistološkoj analizi. Laboratorijski testovi nespecifični su, povišeni su neutrofili u krvi, sedimentacija eritrocita (čak iznad 100 mm/prvi sat) i C-reaktivni protein.
Testovi plućnih funkcija pokazuju blage smetnje ventilacije restriktivnog tipa, bez opstrukcije. Smanjen DLCO i blaga hipoksija su česte.
Radiogram prsnog koša kod tipičnog bolesnika s OP pokazuje bilateralnu, bibazilarnu, perifernu, a ponekad i migracijski alveolarni uzorak (slika 3.16a), ali bolesnici s difuznim OP pokazuju multiple alveolarne retikularne infiltrate. HRCT skeniranje otkriva konsolidaciju i zasjenjenja tipa zrnatog stakla, a njihova veličina može varirati od nekoliko centimetara do cijelog režnja sa zračnim bronhogramom (slika 3.16b). Obrnuti halo znak (RHS) često se vidi na CT-u i čini se da je faza u kliničkom tijeku COP, a koristan je za dijagnosticiranje COP.


Bronholaveolarnom lavažom diferencijalni broj stanica pokazuje umjereni porast limfocita, neutrofila i eozinofila, odnosno mješoviti alveolitis sa smanjenim CD4/CD8 omjerom. Pjenasti makrofazi često su prisutni.
Obično se uzorak za patohistološku analizu obezbijedi transbronhalnom biopsijom pluća, ali ponekad je potrebna VAT ili kirurška biopsija.
Trenutno preporučeno liječenje OP-a je kortikosteroidima. Postoje sporadična izviješća spontanog oporavka nakon liječenja makrolidima. Većina protokola koriste doze kortikosteroida ekvivalentne 0,75 mg/kg /dan prednizona. Terapija kortikosteroidima uzrokuje potpuni nestanak plućnih infiltrata u 85% slučajeva, ali relapsi su česti, pogotovo nakon prestanka terapije kortikosteroidima. Relaps se treba liječiti kortikosteroidima barem jednu godinu. Dodatno liječenje sa azatioprinom ili ciklofosfamidom može se pokušati uz steroide kod kritično bolesnih pacijenata. Moguće je da makrolidi djeluju kao antiupalni agensi u bolesnika s COP-u koji su rezistentni na kortikosteroide.Terapija sekundarnog BOOP manje je učinkovita. Prognoza OP općenito je dobra.

Intersticijska bolest pluća povezana sa sa respiratornim bronhiolitisom i deskvamativna intersticijska pneumonija

Intersticijska bolest udružena sa respiratornim bronhiolitisom (RB-ILD) i deskvamativna intersticijska pneumonija smatraju se kontinuumom bolesti indukovane pušenjem. Još jedno od stanja povezanih sa pušenjem je respiratorni bronhiolitis (RB), a obično se nađe kod asimptomatskih pušača i ponekad kod bivših pušača.

Patogeneza
Ova oboljenja su snažno povezana s pušenjem cigareta, osim nekoliko sporadičnih slučajeva DIP u nepušača. Ravnoteža antiproteaza-proteaza i antioksidansa-oksidansa igra ulogu u ILD. Plućni fibroblasti otpuštaju  neutrofilne i monocitne kemotaktične čimbenike u odgovoru na dim. Plućni fibroblasti moduliraju regurgitaciju upalnih stanica u plućima. Osim toga, epitelne i endotelne stanice doprinose pojačanju upalne plućne ozljede.

Kliničke odlike RB-ILD i DIP vrlo su slične. Sporoprogresivna dispneja u naporu i neproduktivni kašalj česti su simptomi. Mogu se javiti kasni inspiratorni pukoti nad bazama pluća. U većini slučajeva ove bolesti su benigne; povremeno, prevlada opsežna fibroza.

Dijagnostički postupak
Ispitivanje funkcije pluća često pokazuje smetnje ventilacije restriktivnog ili mješovitog tipa. Najčešći poremećaj plućne funkcije je smanjen kapacitet difuzije ugljikovog monoksida (DLCO). Teško funkcionalno oštećenje, a posebno smanjen DLCO - mogu se pripisati koegzistentnom emfizemu. Kod bolesnika s DIP otkrivaju se samo smetnje ventilacije restriktivnog tipa sa smanjenim DLCO. Teška hipoksija očituje se u uznapredovanom stadiju bolesti.

Kod RB-ILD bolesnika HRCT skeniranje pokazuje parenhimatozne, centrilobularne, loše definirane mikronodule i zasjenjenja tipa zrnatog stakla koji prevladavaju u gornjim režnjevima pluća, te debelih stijenki bronha, često uz istodobni centrilobularni emfizem i zarobljavanje zraka pri izdahu. Bilateralna, simetrična i pretežno bazalna zasjenjenja tipa zrnatog stakla je HRCT značajka DIP-a, iako se može naći nepravilan reatikularan uzorak i ciste.
Bronhoalveolarni lavat u RB-ILD otkriva dominaciju smeđepigmentiranih makrofaga s blagim porastom neutrofila. S druge strane, u DIP je povećan broj limfocita, neutrofila, ponegdje i eozinofila. Transbronhalna biopsija pluća nije korisna u dijagnostici ove bolesti.
Kod pušača kombinacija tipičnog HRCT nalaza, nalaza testova plućne funkcije, bronhoalveolarni lavat mogu biti temelj i dijagnoze ove bolesti i bez kirurške biopsije pluća. Ako postoji bilo kakva sumnja, onda treba napraviti kiruršku biopsiju pluća.
Karakterističan patohistološki nalaz u RB-ILD je akumulacija alveolarnih makrofaga unutar respiratornih bronhiola i okolnim alveolama. Makrofazi sadrže svijetlo smeđe, sitno zrnate pigmentacije zbog nakupljanja sastojaka dima. Prisutna je kronična upala susjednih bronhiolarnih i alveolarnih zidova.
Tipične patohistološke značajke DIP su difuzna alveolarna septalna zadebljanja, hiperplazija pneumocita tipa II i intenzivno nakupljanje makrofaga u alveolama. Distribucija makrofaga, teži da bude difuzna prije nego bronchiolocentrična kao što se vidi u RB-ILD.

Terapija
Prestanak pušenja potiče spontanu regresiju ovih bolesti, tako da treba izbjeći započinjanje farmakoterapije. Terapija kortikosteroidima pokazuje skroman benefit kod bolesnika sa DIP-u, ali ne i RB-ILD.


Akutna intersticijska pneumonija

Godine 1935. Hamman i Rich izvijestili su o četiri slučaja rapidno progresivne plućne fibroze s identičnim histološkim obrascem. Danas se akutna intersticijska pneumonija (AIP) definira kao brzo progresivni, te histološki zaseban oblik intersticijske pneumonije. Patološki uzorak pokazuje organizirajući oblik difuznog alveolarnog oštećenja (DAD) koji se može naći i u ARDS i drugim akutnim intersticijskim pneumonijama poznatog uzroka (tabela 3.47). Termin AIP rezerviran je za slučajeve nepoznatog uzroka.

Tabela 3.47 Klinička stanja povezana s obrascem difuznog alveolarnog oštećenja (DAD)
Idiopatski: akutna intersticijska pnumonija (AIP)
Akutni hipersenzitivni pneumonitis
Akutna eozinofilna pneumonija
ARDS
Akutna egzacerbacija idiopatske plućne fibroze (AE-IPF)
Bolesti vezivnog tkiva:
Dermatomiozitis/polimiozitis, miješana bolest vezivnog tkiva, mikroskopski poliangitis, reumatoidni artritis, sistemni eritematozni lupus, sistemna skleroza, antisintetaza sindrom
Difuzno alveolarno krvarenje
Vaskulitis
Ljekovima inducirana bolest pluća:
amiodaron, bleomicin, busulfan, carmustin, crack kokain, nitrofurantoin
Infekcije:
Vanbolničke pneumonija, Pneumocistis jiroveci, Legionella pneumophillia, Mycoplasma pneumoniae, virusi
Inhalacije i toksini:
Klor, azotni dioksid, toksičnost kisika, fosfogen, paraquat
Kardiogeni edem pluća

Patogeneza AIP je djelomično razriješena. Početno alveolarno epitelno oštećenje stanica uzrokovano je jednim naglim inzultom. Otpuštaju se upalni medijatori (TNF-α, interleukin 1β, i drugi). Neutrofili migriraju u alveolarne prostore. Preko oštećenih alveolarnih epitelnih barijera dolazi do eksudacije proteina u alveolarni prostor što vodi do formiranja hijalinih membrana. Hijalina membrana funkcioniše kao okvir za migraciju fibroblasta i miofibroblasta i upalnih stanica. Rezultat je značajno povećanje plućnog kolagena, sa proširenjem intersticijalnih prostora što dovodi do obliteracije alveola.

Klinička slika
AIP često počinje kao bolest slična gripi, kod bolesnika širokog starosnog raspona  (prosjeka 50 godina). Oba spola jednako su pogođena. Početni simptomi su mijalgija, glavobolja, grlobolja, kašalj, groznica i dispneja. Tipični znakovi su tahipneja, tahikardija, kasni inspiratorni pukoti, a povremeno i piskanje. Većina pacijenata razvije hipoksemiju i respiratorno zatajenje, zahtijevajući mehaničku ventilaciju. Zanimljivo, većina pacijenata su u dobrom zdravlju kad se pojavi AIP. Pojava bolesti nije povezana sa bilo kojom poznatom bolesti dišnog sustava. Klinički tijek je progresivan, a manji broj bolesnika oporavi se u potpunosti.

Dijagnostički postupak
Rentgenski snimak pokazuje difuzna, nejednaka, bilateralna alveolarna zasjenjenja sa pošteđenim kostofreničnim uglovima. Najčešći HRCT nalaz rano u tijeku AIP je uzorak zrnatog stakla sa vazdušnim bronhogramom, a kasnije u tijeku bolesti bronhiektazije, cistične promjene i retikulacija sa arhitektonskim narušavanjem.

Distribucija uzorka zrnatog stakla je difuzna, bilateralna, sa fokalnim područjima lobula, koja su pošteđena - što daje izgled geografske karte. Često se vidi konsolidacija.
Bronhoalveolarna lavaža je korisna u isključivanju alveolarnog krvarenja, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilna pneumonija te kao izvor adekvatnih uzoraka za mikrobiološku analizu. Obično se neutrofilni alveolitis nalazi uz raštrkaneatipične pneumocite tip II u nakupinama i sa amorfnim ektracelularnim materijalom (ostaci hijalinih membrana).

Kirurška biopsija pluća je postupak koji bi trebalo pažljivo razmotriti jer su ovi bolesnici, osobito ako zahtijevaju mehaničku ventilaciju pod velikim rizikom od razvoja ozbiljnih komplikacija. Patohistološki hijaline membrane su znak rane (eksudativne) faze DAD. Njihova prisutnost je korisna u razlikovanju DAD od drugih IIP. Biopsija pluća obično prikazuje raširenu ozljedu s vremenski jedinstvenim izgledom, alveolarnim septalnim zadebljanjem i alveolarnom organizacijom. U kasnoj fazi (organiziranja) dolazi do labave organizirajuće fibroze u alveolarnim pregradama uz hiperplaziju pneumocita tipa II.

Neophodni su serološki testovi, s ciljem isključenja plućnog vaskulitisa i bolesti vezivnog tkiva. Obavezna je točna dijagnoza, jer je neke od bolesti koje se razmatraju u diferencijalnoj dijagnozi potrebno liječiti agresivno - imunosupresivnim lijekovima.
Kirurška biopsija pluća je postupak koji bi trebalo pažljivo razmotriti, jer su ovi bolesnici, osobito ako zahtijevaju mehaničku ventilaciju, pod velikim rizikom od razvoja ozbiljnih komplikacija.


Terapija
Ne postoji učinkovita terapija za pacijente s AIP.
Većina bolesnika prima parenteralno metilpredinzolon u visokim dozama
(2 mg/g/dan u podijeljenim dozama) nekoliko dana, a potom prelaze na oralne preparate. Postoje izviješća o sporadičnim slučajevima učinkovite terapije imunosupresivnim lijekovima. Često je potrebna suplementacija s kisikom, kao i skrb u JIL, često s mehaničkom ventilacijom.
Infekciju, čak i sa neuobičajenim uzročnim mikroorganizmom, treba liječiti.
Prognoza je loša, s ukupnim mortalitetom oko 50%.


Limfoidna intersticijska pneumonija

Limfoidna intersticijska pneumonija (LIP) predstavlja difuznu bolest plućnog parenhima po tipu reaktivne plućne limfoidne hiperplazije. Termin su skovali Liebow i Carrington 1969. godine. Kasnije se mislilo da LIP predstavlja pre-neoplastično stanje koje često napreduje do limfoma, te je isključena iz grupe IIP. Nedavno imunohistokemijske i molekularne analize pokazale su da je takav razvoj iznimno rijedak.

Patogeneza
Uzrok idiopatske LIP nije poznat. Histološki obrazac LIP-a se nalazi u brojnim autoimunim bolestima i virusnim infekcijama, te se smatra da predstavljaju nespecifičnu reakciju na različite podražaje u jedinstveno osjetljivih domaćina.

Klinička slika
Većina bolesnika s LIP su žene s prosječnom dobi od 50-ak godina. Respiratorni simptomi uključuju dispneju, suhi kašalj i bol u prsima. Kemoptiza je rijetkost. Noćno znojenje, groznica i gubitak težine su rijetki. Auskultacijom pluća otkrivaju se bilateralni, obično bibazilarni pukoti. Izvanplućne limfatične manifestacije nisu obilježje LIP.

Dijagnostički postupak uključuje
Gotovo 80% bolesnika s LIP-om imaju serumsku disproteinemiju i poliklonalnu hipergamaglobulinemiju, te, rjeđe, hipogamaglobulinemiju. Rentgenski snimak pokazuje bazilarne retikularne ili retikulonodularne infiltrate, sa ili bez saća. HRCT skenovi prikazuju područja zrnatog stakla i slabo definirane centrilobularne nodule. Mogu se naći i subpleuralni noduli, zadebljanje bronhovaskularnih snopova i septalna zadebljanja.

Bronhoalveolarni lavaža je korisna, jer obično pokazuje limfocitni alveolitis visokog intenziteta s porastom u ukupnom broju CD3 pozitivnih T-limfocita i lagani porast poliklonskih CD20-pozitivnih B-stanica u tipičnim slučajevima.
Potrebna je kirurška biopsija pluća. Patohistološki LIP se odlikuje gustim intersticijskim limfoidnim infiltriratom sa sporadičnom  peribronhalnom zahvaćenošču. Infiltrati se uglavnom sastoje od T-limfocitia, plazma stanica i makrofaga. Alveolarne pregrade su intenzivno infiltrirane. Često su prisutni limfoidni folikuli, uključujući folikule s germinalnim centrima.
Kada je histološka dijagnoza LIP postavljena, potrebno je tragati za poznatim uzrokom. Dijagnoza LIP je dijagnoza isključenja.
Trenutno referentno liječenje LIP-a su kortikosteroidi, sa ili bez imunosupresivnih lijekova. Neki pacijenti dobro reagiraju, drugi godinama ostaju relativno stabilni, dok ostali propadaju i umiru od plućne fibroze.



Literatura
  1. Katzenstein AL. Katzenstein and Askin's surgical pathology of non-neoplastic disease. Philadelphia: W.B.Saunders 1997.
  2. Verschakelen J.A. The role of high-resolution computed tomography in the work up of interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2010:16:503–510.
  3. Ganesh Raghu, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement:Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788-824.
  4. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377:1760-1769.
  5. Akira M, Inoue Y, Arai T, Okuma T, Kawata Y : Long-term follow-up high-resolution CT findings in non-specific interstitial pneumonia.Thorax. 2011 Jan;66(1):61-5.
  6. Corte TJ, Ellis R, Renzoni EA, Hansell DM, Nicholson AG, du Bois RM, Wells AU. Use of intravenous cyclophosphamide in known or suspected, advanced non-specific interstitial pneumonia.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2009 Jul;26(2):132-8.
  7. Travis WD, Hunninghake G, King TE Jr, Lynch DA, Colby TV, Galvin JR, Brown KK, Chung MP, Cordier JF, du Bois RM, Flaherty KR, Franks TJ, Hansell DM, Hartman TE, Kazerooni EA, Kim DS, Kitaichi M, Koyama T, Martinez FJ, Nagai S, Midthun DE, Müller NL, Nicholson AG, Raghu G, Selman M, Wells A. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: report of an American Thoracic Society project. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jun 15;177(12):1338-47.
  8. pneumotox.com
  9. Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonia. Clin Chest Med 2004; 25:727-738.
  10. Chang WJ, Lee EJ, Lee SY, In KH, Kim CH, Kim HK, Park S. Successful salvage treatment of steroid-refractory bronchiolar COP with low-dose macrolides. Pathol Int. 2012 Feb;62(2):144-8.
  11. Ryu JH, Myeres JL, Capizzi SA, et al. Desquamative interstitial pneumonia and respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease. Chest 2005;127:178-184.
  12. Attili AK, Kazerooni EA, Gross BH, Flaherty KR, Myers JL, Martinez FJ. Smoking-related interstitial lung disease: radiologic-clinical-pathologic correlation. Radiographics. 2008;28(5):1383-96.
  13. Vourlekis JS. Acute interstitial pneumonia.Clin Chest Med 2004;25:739-747.
  14. Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, Kuschner WG. Lymphoid interstitial pneumonia: A narrative review. CHEST 2002;122:2150-2164.

Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.