petak, 22. siječnja 2016.

Imunosupresivni lijekovi i pluća

(Hasan Žutić, Vesna Čukić)
Imunosupresivni lijekovi se koriste za liječenje oboljenja pluća kod kojih je dokazana značajna uloga imonoloških mehanizama u nastanku i toku bolesti. Najčešće prisutan imunološki proces u nastanku bolesti pluća je upalna reakcija. Upala je mnogo širi pojam od upale izazvane infektivnim agensima.
Upalna reakcija je jedna od osnovnih odbrambenih barijera organizma, i je svrsishona po organizam. Svako oštećenje tkiva izaziva upalnu reakciju. Međutim, u mnogim patološkim stanjima se desi da u procesu upalne reakcije šteta nadilazi korist ili da koristi uopšte nema, pa je jedan od terapijskih postupaka smirivanje („atenuacija“) upalne reakcije.

Dijapazon bolesti sa značajnom imunološkom komponentom u patogenezi je veoma širok. Najčešće zahvataju tkivo mezenhimnog porijekla, a koje je prisutno kod velikog broja oboljenja. Vaskulitisi različitih patogenetskih mehanizama vrlo su česti. Često zahvataju pluća i bubrege, ali i krvne žile diljem organizma, s konsekutivnim ishemijama, ili još češće hemoragijama. Veliki broj oboljenja u kasnijoj fazi, ali ponekada i u samo  početku razvijaju granulome (Wegenerova granulomatoza, granulomi vanzglobnog reumatizma s plućnim manifestacijama i sl.). 
Imunosupresivne lijekove u pulmologiji treba promatrati s dva aspekta:
a) Klinička primjena imunosupresiva kod plućnih bolesti i
b) Analiza posljedica imunosupresivnih lijekova općenito na organizam, a posebno na respiratorni trakt.

Imunosupresivni lijekovi se u pulmologiji koriste za liječenje autoimunih bolesti, plućnih vaskulitisa, astme, sarkoidoze, oboljenja plućnog intersticija i posle transplantacije pluća.
Upotrebjavaju se i kod velikog broja hematoloških bolesti, akutnih i hroničnih leukoza, imunohemolitičkih anemija, imunološki posredovanih trombocitopenija pemfigusa, pemfigoida, miastenije gravis, multiple skleroze, imunološki posredovane miopatije, i brojnih drugih. 

Opće napomene za pacijente o imunosupresivnim lijekovima
  • Povećan je rizik od infekcija i teških infekcija. Provjeriti krvnu sliku u smislu nevtropenije kod febrilnih stanja. Pacijenti sa neutropenijom ili oštećenom funkcijom neutrofila su izuzetno skloni infekcijama bakterijama (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Nocardia), virusima, a osobito onim agensima koji kod dovoljno imunokompetentih osoba ne izazivaju infekciju.
  • Može biti atipična slika infekcije
  • Izbjegavati žive vakcine, kao ospice, mumps, rubeolu, BCG, žutu groznicu, oralnu protiv tifusa i poliomijelitisa
  • Ako nikada niste imali varicella zoster:
  • Izbjegavajte kontakte sa oboljelima od varičela ili herpes zostera
  • Razmotrite mogućnost pasivne imunizacije
  • Terapija imunoglobulinima kod ekspozicije
  • Hospitalno liječenje sa stalnim praćenjem kod varičela
  • Izbjegavajte ekspoziciju ospicama. Profaksa imunoglobulinima kod eksponiranih.

Tabela 5.12 Neophodni testovi prije i u toku imunosupresivne terapije
Lijek
Provjeriti prije početka
Praćenje
Kortikosteroidi
Krvni pritisak, glukemija. Razmotri kosti/osteoporoza
Krvni pritisak, glikemija kod simptoma dijabetesa.
Azathioprin
KKS, hepatogram
KKS svake 2 sedmice u toku 3 mjeseca, potom mjesečno. Hepatogram mjesečno.
Methotrexat
KKS, urea i elektroliti, hepatogram, Rtg pluća, folnu kiselinu mjesečno
KS svake  2 sedmice 3 mjeseca, potom mjesečno.
Ciklofosfamid
KKS, urea i elektroliti, hepatogram, urin
Sve provjeriti sedmično u toku 1. mjeseca, potom svaka 2 mjeseca

Kortikosteroidi 
  • Oni su prva-linija lijekova za supresiju inflamacije.
  • IV metilprednisolon (500 do 1000 mg/dnevno) u toku 3 do 5 dana koristi se za agresivan pristup u remisiju bolesti, npr. Wegener-ove granulomatoze, nakon toga doza održavanja peroralnim kortikotesroidima (ekvivalent prednisolona 30 do 40 mg/dnevno). Običnoo se uzimaju ujutro, jer mogu poremetiti san.
  • Dozu treba postepeno smanjivati kada se dostigne kontrola bolesti. Može biti neophodna zaštita želuca i kostiju kada je pacijent na visokim dozama mjesecima. Treba kontrolisati krvni pritisak i šećer u krvi
  • Bolesnici bi trebali imati karton liječenja steroidima.

Nuspojave mogu biti da koža i kosa postaju tanje, gojaznost, katarakte, dijabetes i aseptične nekroze kosti. Upoznajte pacijenta sa time i dokumentujte to. Pneumocystis jiroveci pneumonia može nastati sekundarno, posebno kod duže primjene visokih doza kortikosteroida. Neki centri koriste profilaksu protiv ove infekcije.

Upotreba steroida je vezana za nastanak osteoporoze, o čemu treba voditi računa od samog početka. Postojeći vodiči ukazuju kada otpočeti bisfosfonate kod dugotrajne upotrebe kortikosteroida, kada postoji rizik osasteoporoze (npr. dob iznad 65 godina ili ranija ostoporoza, fraktura i sl.). Kod ostalih pacijenata se može provjeriti mineralna gustina kostiju kuka i kičme nakon 6-mjesečnog tretmana sa 7,5 mg ili više prednizolona dnevno uz preporuku načina života i bisfosfonat, ako je gustina smanjena.

Azathioprin
  • Uglavnom se koristi kao pomoćni lijek steroidima ili kod vaskulitisa, kada su pod kontrolom, da omoguće isključivanje ciklofosamida;
  • Citotoksični agens, slabije efikasnosti od ciklophosphamida. Mogu biti razumna alternativa ako su nuspojave ciklofosfamida velike;
  • Maksimalni afekt na bolest se možda neće vidjeti za 6 do 9 mjeseci, a mogu se koristiti dugoročno;
  • Kod vaskulitisa se počinje sa 2 mg /kg/dnevno nakon ciklofosfamid-a. Maksimalna doza je obično oko 150 do 200 mg/dnevno;
  • Provjeriti KKS svake 2 sedmice u toku 3 mjeseca, potom mjesečno, a hepatogram mjesečno. Isključiti lijek ako su L < 3, trombociti < 100, ili ALP i transaminaze 3 puta veće od normale. Ponovo otpočeti terapiju nakon normalizacije ovih parametara.

Nuspojave su bol u usnoj šupljini, ulcera, nauzea i povraćanje, dijareja, osipi, alopecija (rijetko). Prestaje nakon prestanka lijeka i otpočinjanja manje doze. Interakcije sa alopurinolom dovode do povećanog toksiciteta.

Methotrexat
  • Može se koristiti kao druga linija liječenja
  • Doze: 7,5 do 20 mg jednom/sedmično. Uobičajena početna doza je 10 mg. Može se povećati nakon 6 sedmica na 15 mg;
  • Na početku uraditi Rtg pluća, pratiti KKS, ureu i elektrolite i hepatogram svake 2 sedmice u toku 3 mjeseca. Treba dati folnu kiselinu 5 mg 3 do 4 dana nakon metotreksata.
Nuspojave su ulcerozne promjene u usnoj šupljini, osipi, nauzea, makrocitoza, mijelosupresija, pneumonitis (dispneja i suhi kašalj). Lijek treba izbjegavati ako postoji značajna renalna ili hepatalna insuficijencija, pleuralni izljev ili ascites, jer se može akumulirati u izljevu. Terapiju prekinuti ako su L < 3, trombociti < 100, transaminaze više od 3 ???trostrukih od normale, kod pneumonitisa.

Ciklofosfamid
  • Primarni je citotoksični lijek za liječenje sistemskih vaskulitisa. Koristi se posebno ako postoji opasnost za život ili organ, kao što je ventilacija kod zahvatanja pluća, sistemski karakter bolesti ili zahvatanje bubrega;
  • Uzima se 12 do 14 dana; još se kombinuje sa visokim dozama kortikosteroida na početku liječenja, kada obično dovodi do remisije vaskulitisa u 95% pacijenata;
  • Oralni ciklofosfamidse koristi kod aktivnog vaskulitisa u dozi od 2 mg/kg
  • Ciklofosfamidse daje I.V. kada pacijenti ne mogu da ga uzimaju peroralno, u dozi oko 0.375 do 1 g/m2 svake 2 do 4 sedmice.
    Najniži broj L nastaje 10 dana nakon I.V injekcije. Ne-randomizirane studije su pokazale da su pulsne doze manje kumulativne u odnosu na oralne, mogu inducirati remisiju i uzrokovati manje nuspojava, a imaju nesignifikantno više relapsa vaskulitisa;
  • Ciklofosfamiddat I.V.zahtijeva dobru hidrataciju pacijenata prije i poslije davanja, a kad se daje Mesna, helira sa urotoksičnim metabolitom ciklofosfamida, akroleinom. Doza varira prema dozi ciklofosfamida i navedena je u uputstvu proizvođača. Daje se u toku infuzije ciklofosfamida i 4 i 8 h poslije. Treba dati i antiemetike. Dozu treba smanjiti kod renalne insuficijencije;
  • Hemoragični cistitisje potencijalno ozbiljna komplikacija terapije ciklofosfamidom. Urin treba pregledati prije tretmana (treba znati ga je mikrohematurija sastavni dio aktivnog vaskulitisa). Rutinski treba pregledati urin na mikrohematuriju kod pacijenata na IV ciklofosfamidu i, ako je prisutna, ne davati lijek, već uraditi cistoskopiju (rijetko kod primjene Mesne i kod oralnog  ciklofosfamida);
  • Provjeriti KS sedmično u toku 4 sedmice (KKS, urea i elektroliti, hepatogram), nakon toga svaka 2 mjeseca. Kod leukopenije održi ili smanji dozu dok se ne oporavi koštana srž.
  • Liječenje obično traje 6 mjeseci. Duže liječenje nije efikasnije i nosi rizike nuspojava od kumuliranih doza. Ciklofosfamidse ne preporučuje više od jedne godine. Induciraj remisiju sa ciklofosfamidom i glukokortikoidima, a održavaj remisiju  glukokortikoidima i drugim imunosupresivima.

Nuspojave su nauzea, povraćanje, kosa postaje tanja ili se razvija alopecija, supresija koštane srži (2%), leukopenia, hemorhagični  cistitis, transicioni selularni karcinom mokraćne bešike, sterilitet, limfomi,  leukemia, plućna fibroza,fibroza mokraćne bešike.  Rizik cistitisa i karcinoma bešike rastu sa povećanjem kumulivne doze. Liječi pacijenta sa minimalnom dozom potrebnom za održavanjem remisije.
  
Interferoni
Interferni su proteinski pripravci čiju strukturu doređuje DNA domaćina i DNA virusa, iz kojih kombinacijom nastaju novi proteini nastali na osnovi kombinacije dvaju genetskih kodova. Prema građi i funkciji razlikuju se interferon tip I, tip II i tip III. Danas su u vrlo širokoj  upotrebi, kao interferon-a-2a, interferon-b interferon-g interferon-w. Radi dugotrajnijeg terapijskog djelovanja danas se proizvode u kompleksu s nosačima, najčešće uz polietilen glikol, pa su shodno tme i dobili naziv, pegelirani interferoni.

Mikofenolat mofetil  (Celcept)
Mehanizam djelovanja je poznat. U jetri se metabolizira u aktivni supstrat mikofenolatnu kiselinu. Inhibira enzim inozin monofosfat dehidrogenazu, koji je neophodan za sintezu nukleotida gvanozin monfosfata. Na taj način usporova nastanak DNA te usporava proliferaciju T i B limfocita. Ovako djelujući atenuira intenzitet svih imunoloških reakcija, te mu je područje primjene vrlo široko. Za sada se najviše upotrebljava kao imunosupresiv nakon transplantacije solidnih organa.
Druga terapijska područja su sistemski lupus eritematodes, osobito lupus nefritis, vaskuliitisi bilo koje geneze, sa i bez granulomskih manifestacija, uključivo Wegener-ovu granulomatozu sa plućnim manifestacijama, psorijaza, imuni hepatitisi. Koristi se peroralno, a uobičajena doza je 750 mg, mada varira sukladno protokolima.
Nusefekti su relativno česti, ali uglavnom ne predstavljaju značajniji problem. Javljaju se dijareja, mučnina, povraćanje, glavobolja. Mogu se javiti anemija, trombocitopenija, leukopenija, mada rjeđe. Jedna od komplikacija je i tromboflebitis.
Pozitivni efekti mikofenolat mofetila daleko nadilaze značaj nusefekata, te je svi više i više u upotrebi.

Druge mogućnosti terapijske imunosupresije
Značajno su se proširile terapijske mogućnosti kontroliranog dirigiranja toka imunoloških reakcija, koji kvalitatiivno mijenjaju tok imunoloških reakcija.
U širem smislu ovi učinci predstavljaju pojam imunomodulacije. U ekspanziji je upotreba specifične imunoterapije. Imunoterapija je usmjerena ka aktivnosti interleukina (citokina), čijom diferenciranom supresijom ostvaruje klinički efekat. Alergijska stanja su najzastupljenije polje upotrebe specifične imunoterapije. Područja primjene su astma, alergijski rinitis, prevencija negativnog efekta ujeda insekata i drugo.
Prozvedeni su i mnogi hemijski pripravci s jakim imunosupresivnim efektom, od koji su za sada u najširoj upotrebi sirolimus i takrolimus.
Napretkom tehnologije u proizvodnji monoklonskih antitijela ustanovljeno je vrlo veliko polje korištenja imunosupresije na razini interleukina. Proizvedena su antitijela: za TNF-a, TGF-b, anti-IgE.



Literatura
  1. Chapman, Stephen; Robinson, Grace; Stradling, John; West, Sophie: Immunosuppressive drugs in: Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition, 2005 Oxford University Press
  2. Mulabegovic, N. i sar.: Farmakoterapijski priručnik, Amos Graf, Sarajevo 2011.
  3. Dizdarević Z. i saradnici: Gluko-kortikoidi i njihova primjena u praksi, Sarajevo 1994, CIP 612.453(082)
  4. Armstrong W.V. Principles and Practice of Monitoring Immunosupressive Drug. J Lab Med, 2002, 26 (1/2): 27-36.
  5. Knight SR, Russell NK, Barcena L, Morris PJ (March 2009). "Mycophenolate mofetil decreases acute rejection and may improve graft survival in renal transplant recipients when compared with azathioprine: a systematic review".Transplantation 87 (6): 785–94.
  6. Robert R. Rich. Thomas A Fleisher. Wiliam T. Shearer. Harry W. Schroder. Anthony . Frew. Cornelia M. Weyland. Clinical Immunology, Principles and Practice. Mosby Elsevier, 2008.
  7. Ahmet Demirkiran et. al, Conversion from calcineurin inhihibitor to mycophenolate mofetil-based immunosuppression changes the frequency and phenotype of CD4+FoxP3+ regulatory t cells, Transplantation, April 2009.

Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.