petak, 22. siječnja 2016.

Jatrogena oboljenja pluca

(Mitja Košnik)
Jatrogena oštećenja pluća nastaju u toku liječenja kao rezultat biohemijskog, hemijskog, radijacijskog ili mehaničkog štetnog djelovanja. U ovom poglavlju će se prije svega govoriti o štetnom djelovanju lijekova na pluća.  

Intersticijske bolesti pluća zbog toksičnosti kisika 
95-100% kisik otrovan je za alveolarni i bronhijalni epitel. Paralizira treplje nakon 12 sati izazva kašalj, bolesnik retrosternalno osjeća nelagodnost. U plućima nastaju male trakaste atelektaze, eksudacija i krvarenje, u alveolama hijaline membrane. Ove su promjene praćene  hiperplazijom alveolarnog epitela i ireverzibilnom fibroplazijom. Nekoliko dana udisanja 95% kisika ili nekoliko sedmica 40% kisika uzrokuje plućnu fibrozu.


Akutni radijacioni pneumonitis

Razvija se 6-12 sedmica nakon zračenja. To je alveolarna reakcija na oštećenja epitela. Ponekad akutne promjene ne prepoznamo i nastaje hronična intersticijalna bolest. U kliničkoj slici najizraženiji su kašalj i dispneja. Na plućima čujemo inspiratorne pukote. RTG je u početku normalan, kasnije nastaje slika fibrozirajućeg alveolitisa. Epitelni odgovor na oštećenja tako je izražen da pneumociti tipa 2 hiperplaziraju i deskvamiraju, i nalazimo ih čak i u sputumu. U diferencijalnoj dijagnozi treba uzeti u obzir mogućnost pogoršanja osnovne bolesti i oportunističke infekcije. U ranoj fazi korisni su glikokortikoidi u početnoj dozi od 60 mg sa naknadnim smanjenjem doze.


Lijekovima prouzrokovane bolesti pluća

Mnogi lijekovi mogu oštetiti respiratorne putove i prouzrokovati različite kliničke slike (tabela 3.51). Popis tih lijekova dostupan je na web stranici www.pneumotox.com.

Tabela 3.51 Kliničke manifestacije plućnih bolesti uzrokovanih lijekovima
Intersticijske bolesti pluća, pneumonitis, fibroza
  • Akutni hipersenzitivni pneumonitis (nitrofurantoin, metotreksat)
  • Intersticijalni pneumonitis ± eozinofilija (amiodaron, ACE inhibitori)
  • Hronična upala pluća (amiodaron, bleomicin)
  • Plućna fibroza (bleomicin, amiodaron, nitrofurantoin, beta-blokatori)

Bolesti respiratornih puteva
  • Bronhospazam (beta-blokatori, kontrastna sredstva)
  • Obliterirajući bronhiolitis (busulphan, penicilamin)
  • Kašalj (ACE inhibitori)

Pleuralne promjene
  • Pleuralni izljev/zadebljanja (beta-blokatori, nitrofurantoin i metotreksat, dopaminski agonisti)
  • Pneumotoraks(bleomicin)

Promjene krvnih sudova
  • Tromboembolijska bolest (fenitoin)
  • Plućna hipertenzija(dexfenfluramin, ostali supresori apetita)
  • Vaskulitisi (nitrofurantoin, L-triptofan)

Medijastinalne promjene
  • Čvorasta proširenja (bleomicin, fenitoin)
  • Sklerozirajući mediastinitis (ergot)

Plućni edem (metotreksat, kontrastna sredstva)

Plućne hemoragije (metotreksat, nitrofurantoin, penicilamin, kontrastna sredstva)



Intersticijske bolesti pluća zbog toksičnog djelovanja lijekova

Toksičkim mehanizmom promjene u plućnom intersticijumu mogu izazvati heksametonij i drugi blokatori  ganglija, nitrofurantoin i busulfan, ciklofosfamid bleomicin i hlorambucil, bis-hloroetil-nitrozourea, 5-fluorouracil i mitomycin C, praktolol. Promjene nastaju nakon dugotrajne upotrebe, i ovise o dozi. Patogeneza tih bolesti u početku je difuzno oštećenje alveolarnog epitela, nakon čega slijedi intersticijalni edem i ćelijska infiltracija mononuklearima. Razvijaju se hijaline membrane i reaktivna hiperplazija pneumocita tipa 2, nakon čega slijedi fibroza.

  

Imunološki uvjetovana intersticijalna bolest pluća izazvana lijekovima


Etiologija
Imunološka oštećenja mogu prouzrokovati  imatinib i sirolimus, nitrofurantoin, salicilati, sulfonamidi, penicilin, NSAR, metotreksat i soli zlata.

Patogeneza
Razvije se isti alveolitis kao kod ekstrinzičkog alergijskog bronhoalveolitisa. U upalnom infiltratu prominiraju eozinofili, alveolarni makrofazi i limfociti CD8. Vidimo intersticijalni edem, može nastati vaskulitis. Kod soli zlata nastaju granulomi i opstruktivni  bronhiolitis. Opstruktivni bronhiolitis razvije se i nakon D-penicilamina. Intersticijske bolesti pluća nastaju nakon upotrebe amiodarona i kaptoprila.

Klinička slika
Tipična klinička slika imunog alveolitisa nakon lijekova uključuje visoku temperaturu, kašalj, dispneju, mialgiju i bol u grudima. Na alveolitis ukazuju inspiratorni pukoti.

Dijagnostika
Na rentgenskoj snimci najprije se vidi intersticijalni plućni edem sa septalnim linija i tačkicama, i intersticijski infiltrati. Ponekad se javi eozinofilija u krvi. Plućna funkcija pokazuje restriktivne smetnje ventilacije, smanjen difuzni kapacitet i hipoksemiju. Na alveolitis uzrokovan lijekovima posumnjamo kada ovi simptomi, znakovi i laboratorijski nalazi ne spadaju u osnovnu bolest, za koju smo propisali te lijekove. Provokacioni test lijekovima opasan je.

Liječenje
U liječenju alveolitisa neophodno je izbaciti lijek koji ga je uzrokovao. Regresiju  ubrzavamo sistemskim glukokortikoidima.



Amiodaronska pluća


Patogeneza
Toksičnost na pluća slabo korelira sa ukupnom dozom i zato se obično javlja nakon različitog broja mjeseci. Amiodaronska toksičnost nađena je u 10% ispitanika na > 400 mg/dan, rijetka ako je doza < 300 mg/dan.
Ostali faktori rizika su uznapredovala dob bolesnika, upotreba amiodarona duža od 2 mjeseca, postojeće bolesti pluća i nedavne hirurške intervencije na plućima ili infekcije pluća.

Klinička slika
Amiodaron može uzrokovati pet tipova oštećenja pluća:
  • Najčešća je intersticijalna pneumonija. Simptomi i znakovi (kašalj, dispneja, pleuralna bol, slabost i gubitak težine) sporo se razvijaju, za nekoliko sedmica ili mjeseci. Prisutna je leukocitoza u krvi i povišeni su parametri upale. Na rentgenogramu su difuzni intersticijalni infiltrati.
  • Akutna upala pluća počinje visokom temperaturom, kašljem i bolom u grudima. U krvi nalazimo leukocitozu i povišene parametre upale.
    Na rentgenogramu se vide difuzni intersticijalni i alveolarni infiltrati.
    U BAI nađemo leukocitozu.
  • Akutna plućna toksičnost je po život opasna manifestacija sa karakteristikama ARDS.
  • Ireverzibilna plućna fibroza nastaje nakon akutne plućne toksičnosti ili se razvija de novo.
  • Fokalni segmentni infiltrati uzrokuju organiziranu pneumoniju.

Dijagnoza
Dijagnoza se obično postavlja isključenjem lijeka i odgovorom na prestanak davanja lijeka (što može trajati mjesecima). Kod svih oblika oštećenja pluća nalazimo  restriktivne smetnje ventilacije sa značajno smanjenim difuzijskim kapacitetom. Tipično je prisutna hipoksemija. Biopsija pluća isključuje druge dijagnoze. Makrofazi sa pjenušavom citoplazmom pokazatelj su izloženosti amiodaronu i nisu dokaz amiodaronskih pluća.

Diferencijalna dijagnoza
Amiodaronska pluća moramo najprije izdiferencirati od srčanog popuštanja, pneumonije i plućne embolije.

Liječenje
Ukidanje lijeka samo po sebi obično nije dovoljno, jer amiodaron ima poluvrijeme života više od dva mjeseca. Zbog toga nekoliko mjeseci liječimo metilprednizolonom u početnoj dozi od 0,5 do 1 mg/kg tjelesne težine dnevno i polako smanjujemo dozu.

Prognoza je dobra kod većine bolesnika.

Prevencija
Zbog sinergističkog učinka - moramo kod pacijenata na amiodaronu izbjegavati visoke koncentracije kisika.


Bolesti plućnog intersticija od lijekova koji potiču sistemski eritematozni lupus

Najbolje je dokazana veza bolesti sa prokainamidom hidralazinom. Pluća su kod ove forme sistemskog eritematoznog lupusa češće pogođena nego kod pravog sistemskog lupusa. Plućne promjene ogledaju se u pleuralnoj boli, kašlju i febrilnosti. U krvi je karakteristična leukopenija, eozinofilija nije prisutna, prisutna su antitijela ANA, komplement nije snižen.


Akutni plućni edem od droga i lijekova

Najpoznatiji uzrok je heroin koji uveliko povećava permeabilnost kapilara. Plućni edem brzo se razvije. Posljedica toga su hipoksemija i cijanoza, pa čak i koma. Klinički i rendgenski nalazimo razvijen plućni edem. Slično stanje uzrokuju drugi opijati, amitriptilin, visoke doze barbiturata ili hidrohlorotiazida (vidi poglavlje Trovanja). Plućni edem, koji nije hipervolemičan, povremeno nastaje nakon transfuzije i hipersenzitivne reakcije na leukoaglutinine u krvi. Bolesnik tada ima eozinofiliju.


Bleomicin


Etiopatogeneza
Koristi se u liječenju limfoma, germinativnih tumora i planocelularnih karcinoma. Kod 10% razvije se plućna fibroza. Toksičnost je vjerovatno zbog oštećenja DNA ili oksidativnog stresa, sa individualnim razlikama zbog različite aktivnost enzima bleomicin hidrolaze. Niska koncentracija ovog enzima postoji u plućima i koži. Faktori rizika za razvoj fibroze su poodmakla životna dob, insuficijencija bubrega, ukupna doza veća od 400 mg, u kombinaciji sa terapijom kisikom, zračenjem ili ciklofosfamidom. Rijedak akutni preosjetljivosti oblik bolesti javlja se nakon nekoliko dana administracije.

Klinička slika
Kašalj, dispneja, bolovi u grudnom košu, groznica - razvijaju se 1 do 6 mjeseci nakon upotrebe bleomicina.

Dijagnoza
Serijskim praćenjem difuzijskog kapaciteta CO kod bolesnika na bleomicinu  možemo lako otkriti oštećenje pluća. U uznapredovalom stadiju bolesti prisutna je hipoksija i restriktivne smetnje ventilacije. Na rentgenu pluća vidimo bazalna subpleuralna zasjenčenja, mala pluća, i nalaz kostofreničkih uglova. Histološkim nalazom dominiraju subpleuralno smještena oštećenja i reparacija sa fibrozom.
  
Liječenje
Upotreba bleomicina mora biti prekinuta već kod sumnje na štetnost. Koriste se glukokortokoidi, ali malo je dokaza da oni dugoročno mijenjaju prognozu
(u akutnom hipersenzitivnom obliku jasno postoji koristan učinak). Upotrebljavamo minimalnu inspiratornu koncentraciju kisika.
Prognoza. Kod  većine bolesnika bolest napreduje unatoč prekidu terapije.


Busulfan


Etiopatogeneza
Koristi se u liječenju hronične mijeloidne leukemije i prije transplantacije koštane srži. U 10% slučajeva razvije se plućna fibroza. Faktori rizika za razvoj fibroze jesu  kumulativna doza preko 500 mg, istovremeno liječenje alkilirajućim agensima ili zračenje  pluća.

Klinička slika
Progresivni kašalj i dispneja javljaju se nekoliko godina nakon upotrebe  busulfana. Dijagnoza se  postavlja isključenjem drugih uzroka. RTG nije od značaja. Smanjen je difuzijski kapacitet CO.

Liječenje
Ne postoje dokazi da su glikokortikoidi učinkoviti.


Hlorambucil

Etiopatogeneza
Koristi se u liječenju hronične limfoidne leukemije, limfoma i raka jajnika.
1% bolesnika koji su primili dozu veću od 2 grama razvit će plućnu fibrozu, obično nekoliko godina nakon primanja lijeka.

Klinička slika
Progresivni kašalj i dispneja, gubitak težine, bazalni inspiratorni pukoti.

Dijagnoza
Rentgenski snimak prikazuje bazalnu retikularnu infiltraciju. Histološka slika nije tipična.

Liječenje
Nema dokaza da ima koristi od glukokortikoida.

Prognoza je loša, više od polovine bolesnika umire.


Ciklofosfamid

Koristi se u liječenju hronične limfoidne leukemije, mikrocelularnog karcinoma pluća i solidnih tumora. Oštećenje pluća je rijetko. Predstavljeno je dispnejom, kašljem i umorom. Na rentgenogramu i CT-u vidimo sliku mliječnog stakla. Histološka slika slična je kao kod akutne intersticijske pneumonije. U akutnoj bolesti učinkoviti su glukokortikoidi.


Soli zlata

Koriste se za liječenje reumatoidnog artritisa. Doza iznad 500 mg može izazvati pneumonitis s kašljem, dispneju, inspiratorne pukote. Prognoza je dobra ako prekinemo davanje lijeka.


Anti-TNF agensi

Postoji mali, ali značajan rizik od aktiviranja TB.


Metotreksat

Derivat folne kiseline koristi se za liječenje leukemije i kao imunosupresor u reumatskim bolestima.

Klinička slika
Može se manifestirati kao akutna intersticijska pneumonija sa temperaturom i eozinofilijom, ili kao subakutna progresivna dispneja, kašalj, temperatura, hipoksemija, restriktivni poremećaji ventilacije i smanjena difuzija CO. Rentgenogram pokazuje bilateralne difuzne infiltrate. Histološki vidimo u akutnom obliku bolesti alveolitis, intersticijski pneumonitis, hiperplaziju epitelnih ćelija, eozinofilnu infiltraciju i formiranje granuloma, a u subakutnom indolentnom obliku bolesti promjene u smislu UIP.

Liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka i upotrebe glukokortikoida.
Penicilamin
Upotrebljava se za liječenje plućne fibroze i reumatoidnog artritisa. Penicilamin može uzrokovati okluzivni bronhiolitis. Počne subakutno sa dispnejom i kašljem. Ispitivanjem plućne funkcije nalazimo ireverzibilne opstruktivne ventilatorne smetnje. Smrtnost je 50 %.



Literatura
  1. Mušič E, Osolnik K. Bolezni pljučnega intersticija znanega vzroka. In: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P, Koželj M eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta and Slovensko medicinsko društvo, 2011:450-4.

Nema komentara:

Objavi komentar

Napomena: komentar može objaviti samo član ovog bloga.